静电纺丝聚合物纤维膜递送过硫化物前药促进血管生成及氧化应激保护研究

为解决组织工程中血管生成因子(VEGF)成本高、稳定性差及浓度调控困难等问题，研究人员开发了基于PEOT/PBT静电纺丝纤维膜的过硫化物(RSSH)/硫化氢(H2S)递送系统。通过物理包埋ROS响应型前药BDP-NAC，实现了20-50%的4小时缓释，显著提升人微血管内皮细胞(HMVEC)在600 μM H2O2条件下的存活率(>80%)，并恢复血管管形成能力。该研究为替代VEGF的再生医学策略提供了新思路。

　　

在组织修复和再生医学领域，血管生成始终是核心挑战。传统依赖血管内皮生长因子(VEGF)的策略面临成本高昂、稳定性差以及浓度难以精准调控的困境——过高浓度会导致血管畸形，过低则效果不佳。更棘手的是，损伤部位常见的氧化应激环境会进一步破坏内皮细胞功能。面对这些瓶颈，活性硫物种(RSS)家族成员过硫化物(RSSH)和硫化氢(H₂S)因其独特的细胞保护与促血管特性进入科学家视野。这些内源性信号分子不仅能中和活性氧(ROS)，还能直接促进血管新生，但存在半衰期短(如Cys-SSH在pH 7.4缓冲液中仅35分钟)、体内递送困难等问题。

针对这一系列挑战，荷兰马斯特里赫特大学MERLN技术启发再生医学研究所(MERLN Institute for Technology-Inspired Regenerative Medicine, Maastricht University)的Sarah N. Swilley团队创新性地将静电纺丝技术与前药设计相结合。研究人员选用生物可降解的聚醚酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯(PEOT/PBT)共聚物为载体，通过静电纺丝工艺构建纤维直径280-420 nm的仿生支架，并物理包埋ROS响应型过硫化物前药BDP-NAC。当纤维膜遭遇氧化应激环境时，前药可被H₂O₂触发释放NAC-SSH，实现局部、可控的活性硫物种递送。这项突破性成果发表于《Biomacromolecules》，为开发替代VEGF的智能化组织工程材料提供了全新范式。

研究团队运用静电纺丝技术制备载药纤维膜，通过扫描电镜(SEM)表征纤维形貌，差示扫描量热法(DSC)分析热力学性质，并采用改良的核磁共振氢谱(¹H NMR)法追踪药物释放动力学。体外实验采用人微血管内皮细胞(HMVEC)模型，通过活死染色、PrestoBlue代谢活性检测、DNA定量及血管形成实验评估生物效应，所有统计学分析均采用ANOVA检验。

纤维膜制备与表征

通过优化电压(15 kV)和接收距离(10 cm)等参数，成功制备出具有随机纤维排列的载药支架。SEM显示所有组别纤维直径相似(280-420 nm)，接触角测试证实材料具有良好亲水性。机械测试表明掺入前药轻微降低PEOT/PBT的杨氏模量(3.8-5.7 MPa)，但所有组别断裂应变均保持在40-55%之间，满足组织工程需求。

药物释放特性

创新性地采用含马来酸的D₂O缓冲体系结合¹H NMR监测，发现BDP-NAC在4小时内释放约20-50%，而水溶性更好的H₂S供体GYY4137释放更快。这种差异主要归因于分子溶解性而非纤维结构差异，为后续释放动力学调控提供了依据。

细胞保护效应

在600 μM H₂O₂的严苛条件下，单纯Na₂S处理组细胞存活率降至45%，而BDP-NAC组显著提升至75%。更令人振奋的是，在无外源VEGF的血管形成实验中，BDP-NAC能逆转H₂O₂导致的血管网络破坏，使连接点数量和管腔面积恢复至接近正常水平，而Na₂S+H₂O₂组则完全丧失管腔结构。

纤维膜细胞相容性

当HMVECs在纤维膜上培养时，即使暴露600 μM H₂O₂，所有组别细胞存活率均超过80%。这与二维培养的显著差异(2D培养存活率约50%)提示纤维拓扑结构可能通过整合素信号通路增强细胞抗应激能力，展现了2.5D培养体系在模拟体内微环境方面的独特优势。

这项研究开创性地证实：静电纺丝PEOT/PBT纤维膜可作为过硫化物前药的理想递送载体，其可控释放特性不仅能有效拮抗氧化应激损伤，还能在低VEGF环境下维持血管网络形成。相较于传统VEGF疗法，这种基于活性硫物种的策略具有成本低、稳定性好、安全性高等显著优势。特别值得关注的是，BDP-NAC在血管形成实验中的卓越表现暗示过硫化物可能通过不同于H₂S的作用机制发挥功能，这与近年提出的"过硫化物可能是主要硫信号分子"的理论相呼应。未来研究可进一步优化纤维膜的孔隙率和降解速率，并探索其在心肌梗死、糖尿病足等缺血性疾病中的应用潜力。该成果为开发新一代"智能型"组织工程材料奠定了坚实基础，标志着再生医学领域向化学调控策略的重要转变。