真菌来源的新型铁死亡抑制剂：Penicillium thomii中阿格酸衍生物的发现与机制研究

本研究从真菌Penicillium thomii中分离出14种阿格酸衍生物，包括6个新结构（如首个3,19-双去甲-2,3-开环半日花烷4），其中化合物3通过激活GPX4/SLC7A11轴和Nrf2/HO-1/NQO1通路，以EC50 2.1μM显著抑制RSL3诱导的铁死亡（Ferroptosis），为神经退行性疾病、缺血损伤等病理过程提供了新型治疗策略。

　　

Highlight

本研究从海洋真菌Penicillium thomii YPGA3中分离出14种半日花烷型二萜（阿格酸衍生物），包括6个全新化合物：1个2,3-开环半日花烷（1）、2个19-去甲-2,3-开环半日花烷（2-3）、自然界首例3,19-双去甲-2,3-开环半日花烷（4）、1个19-去甲半日花烷（5）和1个阿格酸类似物（6）。通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRESIMS）结合电子圆二色谱（ECD）计算解析了它们的结构。

Structural elucidation of new compounds

化合物1为无色油状物，分子式C₂₀H₂₆O₈（HRESIMS负离子峰m/z 393.1560）。其¹H NMR显示烯属甲基（δ_H 2.14）、氧代次甲基（δ_H 4.36）等特征信号，经HSQC和HMBC分析确定其具有罕见的2,3-开环骨架。化合物3的3-甲基氢呋喃单元通过NOESY相关信号证实构型，其铁死亡抑制活性（EC₅₀ 2.1μM）显著优于阳性对照。

Conclusions

化合物3通过双重机制发挥作用：①直接清除脂质自由基（降低MDA水平）；②上调GPX4/SLC7A11系统并激活Nrf2通路（促进核转位，诱导HO-1和NQO1表达）。该研究不仅拓展了真菌源半日花烷的结构多样性，更为铁死亡相关疾病提供了具有临床转化潜力的先导化合物。