生存运动神经元蛋白作为评估risdiplam治疗脊髓性肌萎缩症疗效的最佳生物标志物研究

推荐：本研究针对脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗中缺乏客观疗效评估指标的问题，通过分析25例接受risdiplam治疗患者的SMN蛋白水平、运动功能评分(HFMSE/RULM)及电生理数据，首次证实SMN蛋白是监测risdiplam疗效的可靠生物标志物，为SMA精准治疗提供新依据。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)作为一种致命的遗传性神经肌肉疾病，长期以来缺乏有效治疗手段。随着nusinersen、onasemnogene abeparvovec和risdiplam三种疾病修饰药物的问世，SMA治疗进入新时代。然而，患者年龄跨度大、疾病异质性高，传统运动功能评估方法难以全面反映治疗效果，亟需寻找客观可靠的生物标志物。

东京女子医科大学医学遗传学研究所(Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University)的Tamaki Kato团队在《Brain and Development》发表重要研究，通过前瞻性队列分析首次证实：生存运动神经元(Survival Motor Neuron, SMN)蛋白可作为risdiplam治疗效果的动态监测指标。研究创新性地采用影像流式细胞术(Imaging Flow Cytometry, IFC)检测外周血单核细胞中SMN蛋白表达，结合标准化运动功能量表(HFMSE/RULM)和电生理指标，系统评估了25例SMA患者(Ib-IIIb型)接受risdiplam治疗12个月的效果。

关键技术包括：1)建立基于CD33⁺⁺细胞群的SMN蛋白IFC检测方法；2)多时间点(基线及1/2/5/8/12月)采集25例患者临床数据；3)采用配对t检验分析治疗前后SMN蛋白水平与HFMSE/RULM/CMAP等指标的相关性。

【结果】

3.1 患者特征：队列涵盖4-68岁患者，包括1例Ib型、8例II型、15例III型和1例经onasemnogene abeparvovec预处理病例。

3.4 HFMSE评分：治疗8个月和12个月后显著改善(p=0.024/p=0.034)，5例患者提升≥4分。

3.5 RULM评分：5个月即出现显著改善(p=0.003)，4例患者提升≥4分。

3.8 电生理检测：腓神经CMAP在8个月时显著改善(p=0.038)，但尺神经CMAP无显著变化。

3.10 SMN蛋白检测：治疗1个月后SMN蛋白即显著升高(p=0.001)，18例患者出现2倍以上增长，且持续维持至12个月。

【结论与意义】

研究发现risdiplam治疗后SMN蛋白表达呈现"快速升高-小幅回落-持续稳定"的动态变化规律，与运动功能改善存在时间相关性。SMN蛋白作为药物作用的直接靶点，其检测具有三大优势：1)较运动功能评分更早反映疗效(1个月vs 5-8个月)；2)不受患者年龄和运动能力限制；3)IFC技术可实现标准化定量。

该研究首次在真实世界证实SMN蛋白的监测价值，解决了SMA治疗中"疗效评估滞后"的临床难题。特别是对于晚期患者，当运动功能改善有限时，SMN蛋白升高可作为坚持治疗的客观依据。未来结合SMN2拷贝数分析，有望建立个体化治疗预测模型，推动SMA精准医疗发展。