综述：细胞外囊泡对乳腺癌转移和治疗的影响：遗传学考量

这篇综述深入探讨了细胞外囊泡(EVs)在乳腺癌(BC)转移中的关键作用，重点解析了EVs(包括外泌体、微泡等)通过携带DNA/RNA/蛋白质等活性物质重塑肿瘤微环境(TME)，驱动转移的分子机制，并探讨了靶向EVs的治疗潜力。作者系统梳理了CAFs、MSCs等基质细胞通过EVs与肿瘤细胞的互作网络，以及HIF-1α/RAB22A/FOXM1等关键基因在EV介导的转移中的作用。

　　

乳腺癌与微环境

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，其转移过程与肿瘤微环境(TME)密切相关。TME由细胞外基质(ECM)、生长因子、免疫细胞等组成，其中细胞外囊泡(EVs)作为细胞间通讯的关键媒介，通过传递生物活性物质参与肿瘤进展。EVs根据生物发生途径可分为外泌体(30-150nm，源自多泡体)和微泡(0.2-2μm，质膜出芽形成)，携带包括miRNA、lncRNA、蛋白质等多样 cargo。

EVs诱导转移的调控机制

EVs的释放受多种因素调控：肝素酶(heparanase)和syndecan-1促进外泌体分泌；钙离子依赖的Munc13-4蛋白通过Rab11a调控多泡体(MVBs)释放；去乙酰化酶SIRT1下调会导致MVBs-溶酶体融合障碍。值得注意的是，三阴性乳腺癌(TNBC)中SIRT1低表达通过影响V型ATP酶导致溶酶体酸化异常，促进EV累积。

EVs的多维内容物图谱

不同亚型乳腺癌EVs具有特征性分子标记：HER2⁺亚型富含ERBB2蛋白，管腔A型含MUC5AC黏蛋白，而TNBC的EVs则高表达EDIL3等ECM蛋白。蛋白质组学分析发现，MDA-MB-231(高转移)与MCF-7(低转移)细胞来源的EVs共享27种核心蛋白(如膜联蛋白A2、热休克蛋白90α)，但前者特有EpCAM和更高丰度的基质金属蛋白酶(MMPs)。糖组学研究揭示，骨转移倾向的MDA 231-BoM-1833细胞EVs中4-GlcNAc等糖链显著改变，提示器官趋向性可能由EV表面糖基化模式决定。

促转移EVs的关键效应分子

• 黏附调控：BT-549细胞释放的CD63⁺外泌体促进肿瘤细胞在纤维连接蛋白上的铺展

• 基质重塑：ASPH蛋白通过Notch信号轴促使外泌体携带MMP-2，降解基底膜

• 免疫编辑：FOXM1⁺外泌体诱导M2型巨噬细胞极化，SP1⁺ EVs激活IL-1β⁺中性粒细胞促进肺转移

• 代谢重编程：缺氧条件下RAB22A依赖的微泡通过PI3K/AKT通路抑制CD8⁺ T细胞糖酵解

EVs的诊疗转化价值

诊断方面：血浆外泌体HER2⁺/CD81⁺比例可区分乳腺癌分期；tRF-EVs等非编码RNA具有生物标志物潜力。治疗策略包括：1)抑制EV释放：GW4869阻断外泌体生成可增强阿霉素疗效；2)工程化改造：装载siRNA-TMEM45A的外泌体逆转CDK4/6抑制剂耐药，而AZD5582递送系统可恢复TRAIL诱导的凋亡。最新开发的HELA-Exos(含弹性蛋白酶/TLR3激动剂)能原位激活树突细胞，为免疫治疗提供新思路。

遗传学视角的启示

从LGALS3BP介导的黏附改变到RPPH1 lncRNA驱动的缺氧响应，EV相关基因构成复杂的调控网络。特别值得注意的是，TMEM45A通过AKT/mTOR通路导致内分泌治疗耐药，而PDIA3基因调控的氧化还原系统影响EVs的基质重塑功能。这些发现为开发针对"EV-基因"轴的精准疗法提供了分子靶点。

未来展望

尽管EV研究取得显著进展，仍存在挑战：不同EV亚群分离标准需统一；器官趋向性机制有待深入解析；工程化EVs的临床转化需解决规模化生产问题。随着单细胞测序等技术的应用，EVs在乳腺癌异质性中的作用将更加明晰，为开发新型诊疗策略奠定基础。