CDYL2b通过调控HES7/KLF17/TBX6转录因子网络抑制前列腺癌发生发展的分子机制研究

推荐：本研究针对前列腺癌表观遗传调控机制不明的关键问题，揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD2A/2B通过抑制CDYL2b表达促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现CDYL2b通过上调HES7、KLF17和TBX6等转录因子抑制前列腺癌细胞增殖、克隆形成及体内成瘤，为靶向CDYL2b-JMJD2B互作的治疗策略提供理论依据。

　　

前列腺癌作为男性癌症死亡的第五大原因，每年导致全球约37.5万人死亡。尽管针对雄激素信号通路的治疗取得进展，但表观遗传改变在肿瘤发生发展中的作用仍不清楚。其中，组蛋白去甲基化酶JMJD2A（KDM4A）和JMJD2B（KDM4B）通过调控组蛋白H3第9和36位赖氨酸的甲基化状态促进前列腺癌进展，但其下游分子机制尚未完全阐明。

美国俄克拉荷马大学健康科学中心细胞生物学系的研究团队在《Cancer Letters》发表重要成果，发现JMJD2A/2B可抑制表观遗传阅读器CDYL2基因的表达。通过生物信息学分析、细胞功能实验和动物模型，研究人员系统阐明了CDYL2b亚型通过激活HES7/KLF17/TBX6转录因子网络发挥肿瘤抑制功能的新机制。

研究采用RNA干扰、染色质免疫沉淀（ChIP）、RNA测序等关键技术，结合TCGA数据库分析和临床样本验证。通过构建CDYL2b过表达/敲低的前列腺癌细胞系（DU145、22Rv1、LNCaP），采用PrestoBlue细胞增殖检测、克隆形成实验、Transwell侵袭实验和小鼠异种移植模型评估表型变化。蛋白质相互作用通过免疫共沉淀（Co-IP）和荧光素酶报告基因实验验证。

研究结果揭示：1）在机制解析方面，JMJD2A/2B直接结合CDYL2b启动子区域抑制其转录，前列腺癌细胞中CDYL2b是主要表达亚型且与染色质紧密结合；2）在临床相关性方面，TCGA数据显示CDYL2低表达与更高转移率、疾病复发风险和更低生存率显著相关；3）在功能研究方面，CDYL2b过表达显著抑制DU145和22Rv1细胞的体外增殖、克隆形成及小鼠体内成瘤，而敲低CDYL2b促进LNCaP细胞生长；4）在分子机制方面，RNA测序发现CDYL2b特异性上调HES7、KLF17和TBX6等转录因子，其中HES7最能重现CDYL2b的抗肿瘤表型；5）在互作网络方面，JMJD2B（非JMJD2A）与CDYL2b形成蛋白复合物并拮抗其对HES7转录的激活作用。

这项研究首次确立了CDYL2b在前列腺癌中的肿瘤 suppressor功能，阐明JMJD2A/2B通过双重机制（抑制CDYL2b转录和拮抗CDYL2b活性）促进肿瘤发生。特别重要的是，发现了发育相关转录因子TBX6和HES7具有抑制肿瘤的新功能，为理解表观遗传调控与发育信号网络的交叉对话提供新视角。该成果不仅为前列腺癌的分子分型提供新标志物，更提示靶向CDYL2b-JMJD2B互作或下游HES7/KLF17/TBX6通路可能成为治疗新策略。