综述：嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法治疗转移性前列腺癌

这篇综述系统阐述了嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在转移性前列腺癌(mCRPC)治疗中的研究进展，重点探讨了靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)等肿瘤相关抗原的策略，分析了当前CAR-T结构设计（包括胞外域、跨膜域和胞内域）的优化方向，并指出克服肿瘤微环境(TME)免疫抑制是治疗实体瘤的关键挑战。

　　

分子构造的精密武器：CAR-T细胞设计

CAR-T细胞通过基因工程改造成为精准抗癌武器，其结构包含三个关键部分：识别肿瘤抗原的单链可变片段(scFv)胞外域，维持稳定性的跨膜域，以及激活T细胞的胞内信号域（如CD3ζ和共刺激分子CD28/4-1BB）。最新一代CAR-T还整合了细胞因子分泌模块（如IL-12）来对抗免疫抑制微环境。

前列腺癌的特洛伊木马：靶点选择策略

前列腺特异性膜抗原(PSMA)成为最受关注的靶点，其在80%转移性病灶中高表达。研究还探索了CEACAM5、PSCA和STEAP1等靶标，其中靶向CEACAM5的1G9抗体在临床前模型中显示出对侵袭性亚型的特异性杀伤。值得注意的是，双靶点CAR-T（如PSMA+CD46）可显著降低脱靶效应。

突破钢铁防线：克服实体瘤屏障

转移性前列腺癌的致密基质和免疫抑制微环境构成多重防线：

• 物理屏障：肿瘤相关成纤维细胞(CAF)分泌的胶原蛋白阻碍CAR-T浸润

• 生化防御：TGF-β、IL-10等抑制因子导致T细胞耗竭

• 代谢陷阱：低氧环境诱导PD-L1^high表型

解决方案包括：

1. 局部递送技术：超声引导下前列腺内注射

2. "装甲"改造：表达TGF-β显性负性受体

3. 联合疗法：与PD-1抑制剂序贯给药

临床转化进行时：从实验室到病床

目前有12项注册临床试验评估PSMA-CAR-T疗效，其中NCT04249947采用新型慢病毒载体展示最佳安全性。I期数据显示：

• 剂量限制性毒性(DLT)发生率<15%

• 细胞因子释放综合征(CRS)均为1-2级

• 50%患者出现PSMA-PET代谢应答

未来战场：下一代智能细胞疗法

前沿方向包括：

• 逻辑门控CAR：仅在PSMA⁺且PSA^-时激活

• 可溶性CAR：通过小分子调控活性

• NK细胞搭载：利用CD16a增强ADCC效应

尽管挑战重重，随着对前列腺癌异质性认识的深入和基因编辑技术的进步，CAR-T疗法有望成为攻克转移性前列腺癌的新一代精准医疗利器。