Calycosin-7-O-β-D-葡萄糖苷通过调控SLC31A1介导的铜稳态抑制铜死亡以缓解脑缺血/再灌注损伤

（编辑推荐）本研究首次揭示脑缺血/再灌注损伤（CI/RI）中铜死亡（cuproptosis）的发生机制，发现黄芪特征成分Calycosin-7-O-β-D-葡萄糖苷（CG）通过抑制GSK-3β/ATF3/SLC31A1通路减少铜蓄积，为靶向铜稳态的神经保护策略提供新思路。

　　

Highlight

铜死亡（Cuproptosis）——这场由铜离子导演的细胞死亡大戏，在脑缺血/再灌注损伤（CI/RI）的舞台上首次被揭开帷幕。研究团队通过SH-SY5Y细胞的氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型和SD大鼠的大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）模型，捕捉到铜死亡的关键证据：铜伴侣蛋白（FDX1、DLAT、LIAS和ACO2）的异常表达、细胞内铜离子暴增，以及内源性铜螯合剂谷胱甘肽（GSH）的耗竭。有趣的是，经典铜死亡抑制剂ATTM和黄芪活性成分CG都能按下这场死亡的暂停键。

Chemicals and reagents

实验舞台的"道具"清单：CG（纯度≥98%，成都德思特）、临床常用药丁苯酞（NBP）、GSK-3β抑制剂氯化锂（LiCl）、铜死亡"灭火器"ATTM，还有Eagle平衡盐溶液等配角悉数登场。图1展示了CG这个"植物化学特工"的分子结构。

CG attenuated OGD/R-induced SH-SY5Y cell damage

当SH-SY5Y细胞遭遇OGD/R暴击时，CG化身"细胞保镖"——5-120μM浓度范围内零损伤（图2A），还能将OGD/R组的细胞存活率从45%拉升到80%（图2C）。显微镜下更可见CG治疗组的神经元触手（神经突）重新舒展，就像经历春雨后的竹林（图2D-F）。铜染色实验直接拍到CG如何阻断铜离子在细胞内的"非法聚集"（图3）。

Discussion

这场关于铜离子的侦探剧揭示：CI/RI通过激活GSK-3β这个"总开关"，促使转录因子ATF3上调铜转运蛋白SLC31A1的表达，最终导致神经元因铜离子过载而死亡。CG则巧妙截断这条死亡通路，其作用堪比GSK-3β抑制剂LiCl（图7-8）。研究者特别指出，作为《中国药典》指定的黄芪质量标志物，CG不仅能穿越血脑屏障，更具备从传统中药到精准医学的转化潜力。

Conclusion

研究首次绘制出CI/RI中铜死亡的分子地图，而CG就像精准的铜离子调音师，通过GSK-3β/ATF3/SLC31A1通路维持铜稳态。这为阿尔茨海默病、威尔逊病等铜代谢相关疾病的治疗提供了新的"靶向乐谱"。