CREB介导腺泡-导管细胞重编程在酒精性胰腺炎促胰腺癌进程中的机制研究

本研究针对酒精性慢性胰腺炎(ACP)背景下KRASG12D/+(Kras*)与CREB协同促胰腺癌的分子机制这一科学难题，通过构建Ptf1aCreERTM/+;LSL-KrasG12D/+(KC)基因工程鼠模型，首次揭示CREB通过驱动腺泡-导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变(PanIN)不可逆转化，加速胰腺癌进程。该发现为炎症驱动型肿瘤的靶向干预提供了新策略。

　　

胰腺炎到胰腺癌的致命转化：CREB如何成为关键推手

酒精引发的慢性胰腺炎(ACP)如同埋在胰腺里的定时炸弹，约20%患者最终会发展为致命的胰腺导管腺癌(PDAC)。这种恶性转化的关键环节——腺泡细胞向导管细胞的异常转化(ADM)，长期以来是肿瘤研究领域的黑箱。更棘手的是，临床前模型中致癌基因KRAS^G12D/+(Kras*)与转录因子CREB如何在炎症环境下狼狈为奸，至今仍是未解之谜。

美国迈阿密大学米勒医学院(University of Miami Miller School of Medicine)外科系的Supriya Srinivasan团队在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》发表的研究，如同打开了这个黑箱的探照灯。研究人员构建了Ptf1a^CreERTM/+;LSL-Kras^G12D/+(KC)双转基因小鼠模型，通过选择性敲除Creb^fl/fl基因(KCC^-/-)，结合单细胞RNA测序、磷酸化激酶阵列和谱系追踪等前沿技术，首次绘制出CREB驱动肿瘤恶化的分子路线图。

关键技术路线

研究采用三组基因工程鼠：Ptf1a^CreERTM/+对照鼠、KC鼠（胰腺特异性表达Kras^G12D/+）和KCC^-/-鼠（KC基础上敲除CREB）。通过乙醇饲料喂养建立ACP模型，在恢复期分析肿瘤潜伏期。运用Western blot检测AKT/mTOR/CREB信号轴激活，单细胞测序解析细胞亚群异质性，YFP报告基因追踪腺泡细胞转分化命运。

突破性发现

背景与目的

慢性酒精摄入通过AKT/mTOR/CREB信号级联放大胰腺损伤，但Kras*与CREB的协同致癌机制尚不明确。

方法学创新

独创性构建KCC^-/-三突变模型，首次实现胰腺腺泡细胞特异性CREB条件性敲除。磷酸化蛋白芯片揭示CREB缺失导致AKT-S6K信号网络瓦解。

核心结果

1. ACP环境使KC鼠胰腺修复机制瘫痪，ADM/PanIN病灶中CREB持续高活化

2. 谱系追踪证实CREB是腺泡细胞重编程的"分子开关"，促进纤维化炎症微环境形成

3. KCC^-/-鼠高分级PanIN发生率降低67%，腺泡细胞淀粉酶分泌功能恢复

结论升华

CREB与Kras形成正反馈环路：CREB促进ADM不可逆转化，Kras突变又进一步激活CREB，这种恶性循环最终突破肿瘤发生阈值。研究首次证实靶向CREB可同时阻断炎症和癌变两条通路，为PDAC防治提供双效靶点。

这项研究的意义不仅在于解开酒精性胰腺炎癌变的分子谜团，更开创性地提出"CREB-Kras*信号枢纽"概念。临床转化方面，针对CREB的小分子抑制剂或可成为高风险人群（长期酗酒合并胰腺炎）的化学预防新选择。正如研究者强调，该发现为理解炎症相关肿瘤的"二次打击"理论（基因突变+慢性炎症）提供了范式级证据。