TP53基因与通路改变在宫颈胃型腺癌中的多组学特征及其临床意义

本研究针对人乳头瘤病毒(HPV)非依赖型宫颈胃型腺癌(GAS)这一罕见侵袭性亚型，通过比较基因组学、转录组学和代谢组学分析，揭示了TP53突变在GAS发生发展中的核心作用。研究人员通过对三个独立队列（包括日本国立癌症中心医院队列和C-CAT/GENIE公共数据库）共432例样本的多组学整合分析，发现GAS中TP53突变率显著高于普通型宫颈腺癌(UEA)，且伴随TP53相关通路抑制和特征性代谢重编程。该研究为HPV非依赖性宫颈癌的精准诊疗提供了重要分子靶点，发表于《JNCI Cancer Spectrum》。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，其发病机制研究长期聚焦于人乳头瘤病毒(HPV)相关通路。然而，约占宫颈腺癌10-15%的胃型腺癌(GAS)却呈现HPV非依赖的特殊生物学特征，具有诊断困难、预后差且无法通过HPV疫苗预防的临床痛点。日本国立癌症中心研究所(National Cancer Center Research Institute)基因组生物学分部的Daiki Higuchi等研究人员通过多中心协作，首次系统揭示了TP53突变驱动GAS发生的分子机制。

研究团队采用三大关键技术：1) 基于日本国立癌症中心医院队列(n=30)的靶向测序(Ion AmpliSeq? Cancer Hotspot Panel v2)和全转录组测序(NovaSeq6000平台)；2) 整合C-CAT(日本，n=161)和GENIE(美国，n=271)公共数据库的突变谱分析；3) 气相色谱-质谱联用技术(GCMS-TQ8050)对8例患者开展代谢组学检测。

分子亚型特征

通过非负矩阵分解(NMF)聚类将29例RNA-seq样本分为三组，其中GAS特异性聚集于Group 2，差异表达基因分析显示该组TP53相关通路(细胞周期、DNA复制等)显著抑制。

突变谱分析

在三个独立队列中，GAS的TP53突变率(日本队列50%、C-CAT队列61.5%、GENIE队列53.8%)均显著高于UEA(P_值<1.1×10^-3)。CDKN2A(编码p16^INK4a/p14^ARF)和STK11(Peutz-Jeghers综合征相关基因)突变在GAS中同样富集，而PIK3CA突变呈现相反趋势。

代谢重编程

虽然血浆代谢物无组间差异，但癌组织中检测到谷氨酰胺、肌醇等代谢物异常。通路分析显示肌醇代谢(与TP53调控的ISYNA1表达相关)和精氨酸-脯氨酸代谢在GAS中显著改变。

这项研究首次通过多组学整合证实：TP53突变是GAS的核心分子特征，其通过干扰细胞周期调控和代谢稳态驱动肿瘤发生。该发现不仅解释了GAS与UEA的生物学差异，更为开发CDK4/6抑制剂等靶向疗法提供了理论依据。值得注意的是，GAS与胰腺癌相似的突变谱(STK11/CDKN2A)和形态学特征，提示跨癌种治疗策略的潜在适用性。研究人员强调，针对TP53-Y220C等特定突变型的药物(如NCT04585750试验药物)可能成为GAS精准治疗的新突破口。