长链非编码RNA EPIC1通过抑制dsRNA诱导的I型干扰素信号通路成为增强三阴性乳腺癌PD-1抑制剂疗效的新靶点

来自《Science》编辑推荐：研究人员发现长链非编码RNA EPIC1通过与表观调控因子EZH2相互作用，抑制逆转录元件表达从而限制dsRNA积累和I型干扰素(IFN-β)产生。该研究揭示EPIC1是肿瘤免疫逃逸的关键调控因子，其靶向干预可显著增强PD-1抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效，为肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　

细胞质中的双链RNA(dsRNA)如同内源性逆转录病毒衍生的分子警报，能够触发I型干扰素(IFN)产生从而激活抗肿瘤免疫应答。有趣的是，长链非编码RNA EPIC1这个"分子开关"通过与表观遗传调控因子EZH2"狼狈为奸"，压制了逆转录元件(LINE/SINE/LTR)的表达，巧妙阻断了dsRNA的生成通路。当研究人员在多种癌细胞系中敲除这个"免疫刹车"EPIC1时，逆转录元件如脱缰野马般大量表达，产生的dsRNA成功激活了类似抗病毒反应的I型干扰素信号通路(IFN-β)，召唤免疫细胞大军集结。更令人振奋的是，在人源化小鼠模型中，靶向EPIC1的寡核苷酸药物不仅让肿瘤组织中的dsRNA"弹药库"重新充盈，还显著增强了PD-1抑制剂( pembrolizumab )的治疗效果，让T细胞和促炎巨噬细胞这些"抗癌战士"成功渗透到肿瘤堡垒内部。这项研究不仅揭示了EPIC1-EZH2轴在调控肿瘤免疫原性中的核心作用，更为三阴性乳腺癌这类"冷肿瘤"的免疫治疗点燃了新希望。