综述：药物性肝损伤（DILI）新方法学（NAMs）研究现状

这篇综述系统评述了药物性肝损伤(DILI)新方法学(NAMs)的研究进展，重点比较了体外NAMs、动物模型和微生理系统(MPS)在DILI预测中的表现，提出了标准化评估工具"DILIference"，为减少动物实验和推动监管应用提供了重要参考。

　　

药物性肝损伤研究的新范式

引言

毒理学领域正经历着新方法学(NAMs)带来的范式转变。随着FDA《临床前安全研究中减少动物试验路线图》的发布，非动物方法在药物安全性评估中的应用得到大力推动。药物性肝损伤(DILI)作为药物撤市和研发中断的主要原因，已成为NAMs研究的重点领域。

体外NAMs与动物模型的比较

通过比较六种体外NAMs与动物研究数据发现，多参数NAMs（如HepG2_Pfizer和Spheroids_AZ）在预测人类DILI方面表现出与动物模型相当或更优的准确性。值得注意的是，这些方法通过整合细胞活力、线粒体毒性和胆汁盐输出泵(BSEP)抑制等多重机制参数，更全面地覆盖了DILI的复杂病理过程。分析显示，动物模型的假阳性率普遍较高，而体外NAMs则存在较高的假阴性率，这提示在选择评估方法时需要权衡不同研发阶段的风险偏好。

微生理系统的潜力与局限

肝脏芯片等微生理系统(MPS)作为NAMs的高级形式，在模拟人体器官功能方面展现出独特优势。然而，现有数据中与体外NAMs共有的测试药物数量有限（如MPS_Emulate研究仅27种药物），难以得出明确比较结论。典型案例分析显示，某些药物如他克林(tacrine)能被多数体外NAMs正确识别，却被MPS误判；而希美加群(ximelagatran)则呈现相反模式，这凸显了不同方法间的互补价值。

体外NAMs间的异同点

六种主流体外NAMs（包括球体培养和原代肝细胞模型）的交叉比较揭示了显著的方法学差异：测试药物重叠度低（多数<50种）、DILI分类标准不一、治疗领域覆盖不均衡。特别值得注意的是，心血管系统(C)、全身用抗感染药(J)等DILI高发领域的代表性不足，且缺乏对结构相似但毒性迥异的药物对（如托卡朋/恩他卡朋）的区分能力评估。

DILIference：标准化评估工具

为解决上述问题，研究者提出了包含107种药物的"DILIference"基准列表，其特点包括：覆盖5个DILI高发治疗领域、纳入14组结构相似药物对、包含性别差异明显的药物。该工具将有助于客观评估不同NAMs的分辨力和预测性能，推动方法标准化和监管应用。

展望与挑战

虽然多参数NAMs显示出替代动物试验的潜力，但当前研究仍存在明显局限：上市药物偏倚、缺乏候选化合物数据、机制特异性NAMs整合不足。未来需要行业界贡献更多临床前化合物数据，并通过DILIference等工具开展系统验证，才能真正实现NAMs在药物安全评估中的转化应用。