基于网络毒理学和分子对接的拟除虫菊酯类杀虫剂致人类慢性呼吸系统损伤的多靶点机制研究

推荐：本研究针对家用拟除虫菊酯类杀虫剂长期暴露与慢性呼吸系统疾病(CRDs)的关联机制，通过整合网络毒理学与分子对接技术，筛选出Theta-Cypermethrin等6种菊酯成分的226个共同靶点，发现AKT1、SRC、STAT3、EGFR等核心靶点通过炎症和肿瘤发生通路介导COPD、哮喘等疾病，为菊酯安全使用提供理论依据。

　　

在现代化生活中，拟除虫菊酯类杀虫剂作为高效低毒的蚊虫防治产品已渗透进千家万户。然而，这些号称"安全"的家用化学品背后，却潜藏着被长期忽视的健康隐患——全球慢性呼吸系统疾病(CRDs)发病率持续攀升，而环境污染物暴露被证实是重要诱因之一。其中，拟除虫菊酯类化合物因其广泛使用特性，成为呼吸系统健康的潜在威胁。尽管现有研究多聚焦于其神经毒性，但越来越多的流行病学证据表明，这类化合物与慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管哮喘和肺纤维化等CRDs存在显著关联。面对这一公共卫生挑战，成都中医药大学药学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了一项开创性研究，首次采用网络毒理学结合分子对接技术，系统揭示了6种常见家用菊酯成分致慢性呼吸损伤的多靶点作用机制。

研究人员运用ADMETlab 2.0和ProTox-3.0进行毒性预测，通过SwissTargetPrediction和TargetNet获取化合物靶点，整合GeneCards和OMIM数据库的疾病靶点，利用STRING构建蛋白互作网络(PPI)，并采用Cytoscape进行拓扑分析，最后通过AutoDock Vina进行分子对接验证。

研究结果部分：

3.1. Pyrethroid toxicity analysis

毒性预测显示六种菊酯均具有呼吸毒性，其中Transfluthrin等三种呈现极高毒性(++++)，同时普遍存在肝肾和神经毒性风险。

3.2. Target collection and identification of shared targets

从465个菊酯靶点与3451个CRDs靶点中筛选出226个共同靶点，构建Venn图揭示其交集特征。

3.3. PPI network construction and core target enrichment

PPI网络拓扑分析鉴定出43个核心靶点，其中AKT1、SRC、STAT3和EGFR的betweenness centrality等参数显著高于阈值。

3.4. GO and KEGG Enrichment Analysis

GO分析显示靶点显著富集于花生四烯酸代谢、昼夜节律调控等生物过程；KEGG通路分析揭示激素信号、长寿调节等20条关键通路，特别是炎症与肿瘤相关通路。

3.5. Pyrethroid-target-pathway-CRDs construction

构建的"成分-靶点-通路-疾病"网络直观呈现Theta-Cypermethrin等化合物通过多靶点、多通路导致COPD等疾病的级联效应。

3.6. Molecular docking validation

分子对接证实六种菊酯与AKT1(结合能≤-5.0 kcal/mol)等核心靶点形成稳定复合物，如Theta-Cypermethrin与AKT1的ASN-53等残基产生氢键相互作用。

讨论与结论部分指出，该研究首次系统阐明家用菊酯通过干扰AKT1等癌基因相关靶点，激活炎症和肿瘤发生通路，进而诱发CRDs的分子机制。特别值得注意的是，STAT3等核心靶点与哮喘-COPD重叠综合征(ACO)的病理过程高度相关，这为理解这一临床难题提供了新视角。尽管目前结论基于计算机模拟，但其发现的43个核心靶点和20条信号通路为后续实验研究提供了明确方向。研究者强调，鉴于菊酯类化合物同时具有呼吸毒性、神经毒性和潜在致癌性，建议重新评估其家用安全阈值，并开发针对性防护措施。这项研究不仅为CRDs的环境病因学补充了重要证据，也为推动"环境-呼吸健康"跨学科研究建立了方法学范式。