靶向TEAD-YAP互作界面的新型吡唑并哌啶酮类抗癌药物发现与机制研究

本文聚焦Hippo通路终末效应因子TEAD1-4（转录增强关联域蛋白）与共激活因子YAP（Yes关联蛋白）的互作界面，通过虚拟筛选、分子动力学模拟和合成化学手段，发现靶向TEAD4界面3（Interface 3）的新型吡唑并哌啶酮类化合物。先导化合物6a（Kd=0.6-10 μM）能有效抑制结直肠癌（CRC）和卵巢癌（OC）细胞增殖，并通过质谱蛋白质组学证实其下调CTGF/TGF-β1等TEAD靶基因，机制区别于间接调节剂维替泊芬（VP）。该研究为克服KRAS依赖性耐药提供了新策略。

　　

Highlight

TEAD1-4（转录增强关联域蛋白）作为Hippo通路的终末效应因子，其与共激活因子YAP（Yes Associated Protein）形成的YAP:TEAD（Y:T）异源二聚体在多种癌症中异常激活。本研究通过靶向TEAD界面3（Interface 3）的创新策略，发现一类具有抗癌潜力的吡唑并哌啶酮衍生物。

虚拟筛选

首次针对ChemDiv?PPI化合物库进行虚拟筛选，使用TEAD1-YAP复合物晶体结构（PDB:3KYS）锁定界面3结合位点。通过分子对接和动力学模拟，筛选出分子量100-900 Da且无泛 assay干扰结构的化合物，最终获得先导化合物6a（Kd=0.6 μM）。

分子机制

质谱蛋白质组学分析显示，6a类似物能特异性下调CTGF和TGF-β₁表达，其作用机制显著区别于临床参考化合物维替泊芬（VP）。值得注意的是，该类化合物对KRAS依赖性耐药株HCT116仍保持活性，提示其可克服IAG933等临床候选药物的耐药瓶颈。

结论

吡唑并哌啶酮类化合物通过直接靶向TEAD界面3，成为新型Y:T复合物阻断剂。结构-活性关系（SAR）表明，C环疏水/弱极性修饰可提升结合力，而N-甲基化会显著降低活性。该研究为开发针对结直肠癌和卵巢癌的靶向药物提供了新化学型。