高脂饮食通过调控肾小管Oatp4c1-P-gp转运系统影响地高辛排泄及钆造影剂显像的机制研究

肥胖合并肾功能不全患者的地高辛清除率降低易引发药物毒性，但其机制尚未明确。来自国内的研究团队通过建立高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，结合LC-MS/MS药动学分析和WB/qPCR技术，发现HFD会下调肾近端小管Oatp4c1和P-gp表达，导致地高辛肾清除率（CLr）降低、半衰期（t1/2）延长。研究还首次证实钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）与地高辛存在Oatp4c1介导的转运竞争，为临床评估转运体功能提供了新思路。

　　

这项研究揭示了高脂饮食（HFD）对肾脏药物转运系统的深远影响。当小鼠被喂食HFD后，不仅出现体重、血糖和甘油三酯的显著升高，其肾脏近端小管（PT）也发生病理改变——电镜可见刷状缘标志蛋白villin表达下降，伴随上皮细胞脱落和轻微纤维化。

关键发现聚焦于两种转运蛋白：基底膜侧的有机阴离子转运多肽4c1（Oatp4c1, Slco4c1）和顶膜侧的P-糖蛋白（P-gp）。免疫荧光和Western blot结果显示，HFD组小鼠这两种蛋白表达量骤减，直接导致地高辛的肾脏清除率（CL_r）降低38%，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加2.1倍，半衰期（t_1/2）延长至对照组的1.7倍。

研究团队巧妙利用临床常用造影剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）作为探针。当与地高辛联用时，Gd-EOB-DTPA的清除率下降27%，HFD组小鼠的血液滞留量更高（+77.5%）。动态增强MRI显示，HFD组肾脏对Gd-EOB-DTPA的摄取显著低于普通饮食组，这种影像学差异为无创评估Oatp4c1功能提供了新方法。

人类肾脏标本分析验证了动物实验结果：肥胖患者的肾组织同样显示Oatp4c1和P-gp表达下调。该研究不仅阐明了肥胖影响地高辛代谢的分子机制，更创新性地提出Gd-EOB-DTPA增强MRI可作为Oatp4c1功能的生物标志物，为个体化用药和肾功能评估开辟了新途径。