综述：铂耐药卵巢癌：从机制到治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了铂耐药卵巢癌（PROC）的分子机制，包括基因组/表观遗传改变（TP53/CCNE1/PTEN）、药物代谢异常（CTR1/ATP7A/B）、DNA损伤修复（HR/NER）、代谢重编程（糖/脂代谢）及肿瘤微环境（TME）相互作用，并探讨了抗体偶联药物（ADC）和免疫治疗等新型策略的临床转化前景。

　　

铂耐药卵巢癌的复杂机制

铂类药物是卵巢癌（OC）一线化疗的基石，但70%患者最终产生铂耐药（PROC）。耐药性可分为先天性和获得性，与PFI（铂类无药间隔）密切相关。HGSOC（高级别浆液性癌）对铂类初始敏感却易复发，而透明细胞癌等亚型则多表现为先天耐药。

遗传与表观遗传调控

TP53突变在EOC（上皮性卵巢癌）中占比高达96%，但其与耐药的关系存在争议。CCNE1扩增是原发性PROC的显著特征，WEE1抑制剂adavosertib对此类患者展现潜力。PTEN缺失通过PI3K通路促进耐药，且与CCNE1扩增互斥。表观遗传方面，BRCA1启动子甲基化丢失、H3K27me3修饰异常以及新型组蛋白乳酸化（H3K9la）均可通过激活RAD51/BRCA1增强HR修复能力。

药物代谢异常

铜转运蛋白CTR1下调会减少铂类药物摄入，而ATP7A/B和ATP11B通过囊泡隔离促进外排。抗氧化分子ATOX1通过双重机制介导耐药：一方面促进CTR1泛素化降解，另一方面协助铂-DNA加合物核转运以激活MDC1介导的修复。谷胱甘肽（GSH）和金属硫蛋白（MTs）则通过螯合铂分子使其失活。

DNA修复系统激活

同源重组修复（HR）缺陷（HRD）本是铂类敏感标志，但BRCA1/2二次突变可恢复HR功能导致耐药。此外，NER途径中ERCC1过表达、MMR系统中hMSH2甲基化丢失，以及TLS（跨损伤合成）中Polη活性增强，均能削弱铂类杀伤效果。值得注意的是，酪氨酸代谢产物延胡索酸可通过抑制REV1来阻断TLS，为联合治疗提供新思路。

代谢重编程与微环境互作

耐药细胞呈现"瓦氏效应"强化：HK2/PKM2上调促进糖酵解，而LDHA衍生的乳酸通过激活ESM1-CD1轴增强修复能力。脂代谢中，CPT1A介导的脂肪酸氧化（FAO）和SR-B1调控的胆固醇摄取成为关键靶点。肿瘤微环境（TME）中，CAFs（癌相关成纤维细胞）通过cGAS-STING通路分泌IFNB1，而M2型TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）通过IL-6/STAT3信号维持干细胞特性。

程序性死亡逃逸

凋亡抑制（如BCL-2家族过表达）是经典耐药机制，而新发现的铁死亡抵抗同样重要——SLC7A11/GPX4轴通过清除脂质ROS发挥保护作用。自噬则呈现双刃剑特性，化疗诱导的自噬体可帮助肿瘤细胞清除损伤线粒体。

临床突破与未来方向

抗体偶联药物（ADC）中，靶向FRα的Mirvetuximab soravtansine（MIRV）使高表达患者ORR达42.3%，OS延长至16.46个月。CDH6靶向ADC R-DXd在I期试验中展现46%的ORR。免疫治疗虽整体响应有限，但TREM1/2调节剂PY159/PY314联合PD-1抑制剂显示出调控TME的潜力。

个体化治疗模型整合多组学分析和PDX（患者来源异种移植）药敏测试，有望实现精准干预。如斑马鱼PDX模型可快速筛选药物，而3D类器官平台能模拟TME互作。未来需通过更大样本验证预测模型，并探索WEE1抑制剂、RNAi疗法等创新手段。