N末端半胱氨酸依赖性降解机制调控缺氧适应的全局性研究及其代谢调控新靶点IP6K1的发现

缺氧环境下，细胞如何通过N末端半胱氨酸-精氨酸/N-降解子(Cys-Arg/N-degron)通路重塑蛋白质稳态？研究人员通过系统性筛选N末端半胱氨酸蛋白质组，发现近半数此类蛋白受该通路调控，并揭示其偏好疏水性和带正电荷氨基酸的底物选择规律。关键代谢调控因子IP6K1的缺失会损害糖酵解ATP生成和线粒体功能，导致细胞缺氧适应能力下降。该研究为缺氧相关疾病治疗提供了新靶点。

　　

当细胞遭遇缺氧胁迫时，一场精妙的分子自救行动随即展开。最新研究揭示了N末端半胱氨酸(Cys)介导的蛋白质降解机制在这场生存之战中的核心作用。科学家们构建N末端蛋白质组(N-terminome)文库进行系统性筛选，意外发现人类蛋白质组中近半数以半胱氨酸起始的蛋白都受Cys-Arg/N-degron通路调控。通过定点突变实验，研究者捕捉到该通路独特的"口味偏好"——特别青睐紧随半胱氨酸后的疏水性和带正电荷氨基酸。

在众多"猎物"中，肌醇六磷酸激酶1(IP6K₁)的脱颖而出令人振奋。这个调控葡萄糖代谢的关键分子一旦缺失，细胞就会陷入能量危机：葡萄糖摄取受阻、糖酵解ATP产出锐减、线粒体功能紊乱。缺氧环境下，缺失IP6K₁的细胞如同失去指南针的航船，代谢适应能力断崖式下跌，最终难逃死亡厄运。

这项研究不仅绘制了Cys-Arg/N-degron通路的"作战地图"，更发现了IP6K₁这个调控缺氧适应的战略要地。这些发现为缺血性心脏病、肿瘤微环境等缺氧相关疾病的治疗提供了新的突破口——或许某天，通过精准调控N末端半胱氨酸蛋白的命运，我们就能帮助细胞在缺氧绝境中杀出一条生路。