微液滴中无催化剂Ullmann偶联反应：·OH自由基介导的碳-碳/杂原子键绿色合成新策略

传统Ullmann偶联需金属催化剂和高温条件，限制其应用范围。四川大学团队发现MeOH/H2O微液滴界面·OH自由基可驱动无催化剂Ullmann反应，在室温下实现C-C/C-N偶联，并拓展至C-O/C-S键构建。该研究为绿色合成提供新思路，发表于《Nature Communications》。

　　

在有机合成领域，Ullmann偶联反应是构建碳-碳(C-C)和碳-杂原子键的重要工具，但其传统工艺需要贵金属催化剂、180°C以上高温和强碱条件，不仅能耗高，还限制了底物适用范围。虽然近年发展了镍(Ni)、钴(Co)等非贵金属催化剂和肼(N₂H₄)还原体系，但开发更温和、完全无催化剂的Ullmann反应仍是巨大挑战。

四川大学的研究团队另辟蹊径，将目光投向新兴的微液滴化学。这种特殊反应环境因具有超高比表面积和界面电场，能显著加速化学反应。研究人员发现，甲醇/水(MeOH/H₂O)微液滴中产生的羟基自由基(·OH)可驱动无催化剂的Ullmann偶联，相关成果发表在《Nature Communications》。

研究采用电喷雾质谱(ESI-MS)实时监测反应，结合密度泛函理论(DFT)计算和表面增强拉曼光谱(SERS)验证。通过调控微液尺寸(40-140 psi雾化气压)、反应时间(160-480 μs)和浓度(20-100 μM)，优化了4-溴苯胺的C-C偶联效率。自由基捕获实验证实·OH通过单电子转移(SET)机制引发反应，形成氮中心自由基中间体，最终获得4,4'-二氨基联苯(m/z 185.11)和溴代亚胺环己二烯产物(m/z 261.00)。

C-C和C-N偶联的机制解析

质谱数据揭示对位卤代苯胺(X=Br/I)在微液滴中优先发生C-N偶联。DFT计算显示·OH使氮自由基形成能降低5.45 eV，且C-N过渡态能垒比C-C低0.41 eV。通过对比N-甲基/二甲基取代底物，证实N-H键是C-N偶联的关键。

C-O和C-S交叉偶联拓展

研究将体系拓展至酚类和硫醇，实现4-溴-N,N-二甲基苯胺与对甲苯酚的C-O偶联(m/z 228.14)，以及与对甲氧基苯硫酚的C-S偶联(m/z 260.11)，底物范围涵盖叔丁基酚、萘酚等10余种分子。

这项研究突破了传统Ullmann反应对催化剂和高温的依赖，提出微液滴界面·OH自由基介导的新型反应机制。其意义在于：①开发首个无金属、室温条件的Ullmann反应体系；②通过SET途径实现碳-杂原子键精准构建；③为绿色合成提供普适性策略。该成果有望推动药物合成、功能材料等领域的可持续发展。