前列腺素I2信号通过抑制β-连环蛋白调控Treg ST2表达在过敏性气道炎症中的作用机制研究

本研究揭示了前列腺素I2(PGI2)通过IP受体-β-catenin信号轴调控调节性T细胞(Treg)功能的新机制。研究人员采用Treg特异性基因敲除小鼠模型，发现PGI2信号缺失会导致ST2+ Treg增多和GATA3表达上调，加剧链格孢菌(Alt)诱导的过敏性气道炎症。该研究为靶向PGI2-IP-β-catenin通路治疗过敏性疾病提供了理论依据。

　　

在过敏性疾病的发病机制中，调节性T细胞(Treg)的功能失调一直是个未解之谜。虽然Treg本应抑制过度免疫反应，但令人困惑的是，表达ST2受体的Treg亚群反而会促进过敏性气道炎症。更奇怪的是，前列腺素I₂(PGI₂)这种通常具有抗炎作用的分子，在卵白蛋白模型中却能增强Treg功能。这些矛盾现象提示，PGI₂信号通路在环境过敏原诱导的炎症中可能发挥着复杂而关键的调控作用。

美国印第安纳大学医学院细胞生物学、解剖学和生理学系(Department of Cell Biology, Anatomy, and Physiology, Indiana University School of Medicine)的Allison E. Norlander团队在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表的研究，通过构建多种基因工程小鼠模型，揭示了PGI₂-IP-β-catenin信号轴在调控Treg功能中的核心作用。

研究主要采用以下关键技术：1)Treg特异性IP受体敲除小鼠模型；2)Treg命运追踪IP缺陷小鼠；3)Treg特异性IP和β-catenin双敲除小鼠；4)链格孢菌(Alternaria alternata)提取物致敏和激发模型；5)支气管肺泡灌洗液细胞计数和细胞因子检测；6)肺组织流式细胞术分析。

【背景】研究团队前期发现，在卵白蛋白模型中，PGI₂通过其受体IP增强Treg功能，并可能通过激活β-catenin发挥作用。然而，在环境过敏原诱导的炎症中，这一机制尚不清楚。

【目的】旨在阐明PGI₂在环境过敏原(链格孢菌)模型中促进Treg功能的具体分子机制。

【方法】研究人员构建了Treg特异性IP缺陷小鼠、Treg命运追踪IP缺陷小鼠以及Treg特异性IP和β-catenin双缺陷小鼠，采用链格孢菌提取物致敏和激发模型，通过分析支气管肺泡灌洗液中的细胞组成、细胞因子水平，以及肺组织的流式细胞术和病理学检查，系统评估了PGI₂信号在过敏性气道炎症中的作用。

【结果】研究发现，Treg中缺失IP受体导致对链格孢菌的反应中出现Treg抑制功能受损，表现为：2型细胞因子产生增加、嗜酸性粒细胞浸润加剧、血管重塑加重以及ST2⁺ Treg数量增多。特别值得注意的是，在Treg中同时缺失IP和β-catenin可阻止2型免疫反应的增强，并通过抑制GATA3表达来阻断ST2⁺ Treg的增加。

【结论】该研究不仅证实了PGI₂信号对维持Treg功能的重要性，更重要的是揭示了PGI₂通过抑制β-catenin活性来防止Treg功能失调的新机制。这一发现为理解过敏性疾病的发病机制提供了新视角，提示靶向PGI₂-IP-β-catenin信号通路可能是治疗过敏性气道炎症的新策略。研究还阐明了ST2⁺ Treg亚群在过敏反应中的特殊作用，为开发精准免疫调节疗法奠定了理论基础。