SRCAP-H2A.Z轴通过ERK/mTOR信号通路维持皮肤表皮祖细胞稳态的分子机制

本研究揭示了组蛋白变体H2A.Z（含H2AZ1/H2AZ2亚型）及其染色质重塑复合物SRCAP在表皮祖细胞维持中的关键作用。通过EGFR/MAPK/PI3K信号通路调控H2A.Z染色质占据，该机制可保障细胞核完整性并防止DNA损伤，为理解表皮稳态调控提供了新视角。

　　

亮点

本研究首次阐明SRCAP（而非EP400）是表皮祖细胞中H2A.Z沉积的关键调控因子。两种H2A.Z亚型（H2AZ1/H2AZ2）通过维持核形态完整性和基因组稳定性来保障祖细胞增殖能力。值得注意的是，即使分化过程中H2A.Z水平显著降低，残留的H2A.Z仍持续发挥保护作用。

引言

皮肤作为机体最重要的物理和免疫屏障，其稳态维持依赖于基底层的祖细胞角质形成细胞。这些细胞通过整合内源性因子和外源信号（如生长因子）来精确调控增殖与分化平衡。然而，祖细胞如何将微环境信号转化为染色质层面的调控机制仍待阐明。

H2AZ1和H2AZ2在角质形成细胞分化中的动态变化

H2A.Z作为H2A组蛋白的重要变体，在人类中存在H2AZ1和H2AZ2两种高度保守的亚型（仅3个氨基酸差异）。通过多谱系分析发现，这两种亚型在角质形成细胞分化过程中呈现显著下调趋势。有趣的是，虽然两种亚型在脊椎动物进化早期就已出现，但H2AZ1表现出种间差异而H2AZ2高度保守。

讨论

我们的研究证实H2AZ1、H2AZ2和SRCAP三者在维持祖细胞基因组完整性中具有不可替代的作用。当这些因子缺失时，会引发DNA损伤、核形态异常等系列表型。更重要的是，我们发现EGFR/MAPK/PI3K信号通路可通过调控H2A.Z的染色质占据来影响这一过程。这为理解微环境信号如何通过"信号通路-染色质重塑"级联反应调控组织稳态提供了范例。

结论

该研究不仅揭示了SRCAP-H2A.Z分子轴在表皮生物学中的核心地位，还建立了生长因子信号与表观遗传调控之间的功能联系。这些发现为皮肤屏障功能障碍相关疾病（如牛皮癣、特应性皮炎等）的治疗提供了新的潜在靶点。