综述：显微镜下的探索——天疱疮中桥粒破坏机制研究

这篇综述深入探讨了天疱疮(PV)中桥粒(desmosome)破坏的分子机制，重点分析了自身抗体靶向桥粒芯糖蛋白(DSG)导致细胞间粘附丧失的多重路径，包括空间位阻、内吞作用失衡和信号通路异常。文章系统梳理了电子显微镜(EM)和光学显微技术在解析桥粒-内质网(ER)超分子复合体中的创新应用，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

显微镜下的探索：天疱疮中桥粒破坏机制揭秘

引言

上皮细胞通过桥粒(desmosome)和粘附连接(adherens junction)构建机械稳定的组织屏障。桥粒作为锚定中间纤维的关键结构，由桥粒芯糖蛋白(DSG1-4)、桥粒胶蛋白(DSC)和胞质斑蛋白(plakoglobin)等构成多蛋白复合体。当天疱疮(PV)患者自身抗体靶向DSG3/DSG1时，会引发表皮棘层松解(acantholysis)，导致皮肤和粘膜出现特征性水疱。

历史回溯

自20世纪中期电子显微镜首次揭示桥粒超微结构以来，研究逐步阐明其"动态稳定性"的双重特性。现代成像技术证实，桥粒在机械应力下会发生DSG₃簇集和内吞，这一过程被PV IgG显著加速。

空间位阻与桥粒分裂

PV IgG通过Fab段与DSG^EC1-2结构域结合，产生两种破坏模式：直接阻碍DSG-DSC反式相互作用，或诱导异常钙信号导致连接解体。冷冻电镜显示，抗体结合会使DSG₃胞外域发生30°偏转，破坏正常的分子啮合。

动态失衡机制

PV IgG触发DSG₃-p38MAPK信号轴激活，促使PKP1从桥粒解离。同时ERK1/2磷酸化加速DP与角蛋白网络分离，形成"空心桥粒"。新发现的内质网-桥粒偶联体(ER-desmosome complex)可能通过调节钙库参与这一过程。

信号通路交叉调控

不同DSG亚型激活特异性信号：DSG₃抗体主要激活Src/PKCδ，而DSG₁抗体偏好RhoA/ROCK通路。值得注意的是，线粒体活性氧(mtROS)生成增加会进一步加剧DSG₃内化。

治疗展望

当前临床使用的利妥昔单抗(rituximab)虽能清除B细胞，但新型嵌合自身抗体受体T细胞(CAR-T)疗法展现出精准靶向致病克隆的潜力。针对桥粒-ER互作界面的小分子调节剂可能成为未来突破方向。

技术革新

超分辨显微镜(Stochastic Optical Reconstruction Microscopy)实现了对单个DSG₃分子的纳米级追踪，而冷冻电子断层扫描(cryo-ET)首次捕捉到PV IgG诱导的桥粒"拉链式解离"动态过程。这些技术为揭示膜受体聚集与细胞连接重塑的时空关系提供了全新工具。