综述：酸性药物分布容积的见解

本文深入探讨酸性药物分布容积（Vss）的特点与调控机制，指出其普遍较低（0.1–0.25 L/kg）源于高血清白蛋白结合与低组织磷脂结合，同时提出肠肝循环（EHR）和转运蛋白可通过促进胆汁排泄与葡糖醛酸化物形成提升Vss。作者强调延长酸性药物半衰期的关键在于优化清除率或剂型改良，而非单纯调节Vss，为药物设计提供新视角。

　　

酸性药物分布容积的独特特征

酸性药物的稳态分布容积（V_ss）通常维持在0.1–0.25 L/kg的较低范围，这一现象主要归因于其与血清白蛋白的高结合率（>90%）以及组织磷脂的低亲和力。尽管V_ss较小，酸性药物仍能有效抵达靶组织发挥作用，提示分布容积并非药效的唯一决定因素。

肠肝循环的复杂调控作用

肠肝循环（EHR）通过母体药物或可逆性酰基葡糖醛酸化物（acyl glucuronide）的再吸收，显著提升酸性药物的V_ss。例如，某些非甾体抗炎药（NSAIDs）因EHR作用可使V_ss增加2–3倍。然而，EHR的个体差异大、种属特异性强，且缺乏可靠预测模型，使得通过理性设计调控EHR仍具挑战性。

转运蛋白的双重增效机制

肝脏摄取转运蛋白（如OATP1B1）通过主动转运提高肝内药物浓度，间接促进EHR进程：一方面增强胆汁排泄，另一方面加速葡糖醛酸化代谢物的生成。研究显示，转染OATP1B1的HEK293细胞对酸性药物的摄取效率可提升10倍以上，印证了转运蛋白对V_ss的放大效应。

半衰期延长的替代策略

与碱性药物不同，酸性药物的半衰期延长更依赖清除率调控（如抑制CYP450酶）或缓释制剂技术。例如，通过前药设计将羧酸基团酯化，可降低肾脏清除率并延长作用时间，而无需刻意增大V_ss。这一发现为改善酸性药物药代动力学提供了明确的方向性指导。