二氢槲皮素纳米胶束通过IKK/IKB/NF-κB通路抑制海马凋亡改善自闭症大鼠行为：神经保护新策略

为解决二氢槲皮素（DHQ）水溶性差限制其临床应用的问题，哈尔滨医科大学公共卫生学院儿童青少年卫生学系团队构建了MANNOSE-PEG2000-DSPE包裹的纳米递药系统MAN@DHQ。研究发现，该制剂通过调控IKK/IKB/NF-κB信号通路显著减轻ASD大鼠海马神经元凋亡，改善自闭症样行为，为自闭症药物治疗提供了新思路。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，目前临床治疗手段有限，且缺乏针对核心症状的特效药物。二氢槲皮素（DHQ）作为一种具有神经保护活性的天然黄酮类化合物，虽在多种神经系统疾病中展现潜力，却因其水溶性差导致生物利用度低，临床应用受阻。如何突破这一瓶颈，成为研究者亟待解决的难题。

哈尔滨医科大学公共卫生学院儿童青少年卫生学系的研究团队创新性地将甘露糖修饰的两亲性嵌段共聚物MANNOSE-PEG₂₀₀₀-DSPE作为载体，构建了纳米药物递送系统MAN@DHQ。通过7天的干预实验发现，该制剂能有效穿越血脑屏障，显著改善ASD大鼠的社交障碍和重复刻板行为。Western blot分析揭示，MAN@DHQ通过抑制IKK（IκB激酶复合体）/IKB（抑制性κB蛋白）/NF-κB（核因子κB）信号通路的过度激活，下调促凋亡因子表达，从而减轻海马神经元损伤。这项发表于《Molecular Immunology》的研究，不仅为ASD的靶向治疗提供了新策略，也为难溶性药物的临床应用开辟了新途径。

研究采用的主要技术包括：1）纳米胶束制备技术构建MAN@DHQ递药系统；2）丙戊酸诱导的ASD大鼠模型；3）行为学测试（社交互动、旷场实验等）；4）Western blot检测海马组织IKKβ、p-IKBα、NF-κB p65等蛋白表达；5）TUNEL法检测细胞凋亡。

研究结果显示：

1. 纳米制剂表征：MAN@DHQ粒径为28.7±3.2 nm，包封率达92.3%，显著提高DHQ的水溶性和稳定性。

2. 行为学改善：治疗组大鼠社交接触时间延长47%，自我理毛行为减少63%，表明自闭症样行为得到缓解。

3. 分子机制：海马组织中IKKβ磷酸化水平降低38%，NF-κB核转位减少52%，凋亡相关蛋白caspase-3表达下降41%。

4. 神经保护：TUNEL阳性细胞数减少69%，神经元特异性烯醇化酶（NSE）表达回升，证实神经元损伤减轻。

结论部分指出，该研究首次证实MAN@DHQ通过调控神经炎症关键通路IKK/IKB/NF-κB发挥治疗作用，其优势在于：1）甘露糖修饰增强血脑屏障穿透性；2）纳米载体实现DHQ的靶向递送；3）多靶点干预ASD的神经炎症和凋亡机制。这项成果为开发基于天然产物的自闭症精准治疗方案提供了重要理论依据，具有显著的临床转化价值。