综述：CAR的发现与发展——美国国家环境健康科学研究所药理遗传学实验室的研究

这篇综述系统回顾了CAR（组成型雄烷受体）的发现历程及其在药物代谢、能量平衡和肝癌发生中的核心作用，揭示了其通过磷酸化调控（Thr38）和核转位的分子机制，并探讨了CAR与PXR、RORα等核受体的交叉对话对生理病理的广泛影响。

　　

CAR的发现与功能演化

1995年，美国国家环境健康科学研究所（NIEHS）的团队在探究苯巴比妥（PB）诱导肝药物代谢的机制时，首次鉴定出核受体CAR（NR1I3）为关键分子。CAR通过结合PB响应增强模块（PBREM）中的DR4基序，调控CYP2B10等药物代谢酶基因的表达。

磷酸化：CAR活化的分子开关

CAR的组成型活性通过Thr³⁸磷酸化抑制——该位点位于DNA结合域（DBD），其磷酸化状态由EGFR/ERK1和PP2A-RACK1通路动态调控。PB通过拮抗EGF信号，促使CAR去磷酸化并形成单体，进而核转位激活靶基因。这一机制在糖尿病模型中表现为胰岛素信号与CAR活性的互斥调控。

能量代谢：从药物代谢到生理调控

CAR意外地成为能量代谢的核心调节者：

• 抑制FOXO1-PGC1α轴，下调PEPCK1和CPT1A，减少肝糖异生；

• 与PXR协同调控空腹状态下的脂代谢（如抑制HMGCS2）；

• 人类PXR通过SGK2-PP2C通路促进糖异生，解释了他汀类药物致糖尿病风险。

肝癌促进：Gadd45β的桥梁作用

在DEN-PB诱导的小鼠肝癌模型中，CAR通过上调Gadd45β抑制TNFα-JNK/p38MAPK凋亡通路，同时激活TGFβ-Irisin促增殖信号。值得注意的是，人类CAR因无法结合YAP1而不具备促瘤性，揭示了物种差异的分子基础。

核受体网络：磷酸化介导的交叉对话

CAR与RORα、ERα通过保守磷酸化位点（如RORα Ser¹⁰⁰、ERα Ser²¹⁶）形成级联调控：

• 小鼠肝脏中，PB→CAR→磷酸化RORα→磷酸化ERα依次激活雌激素磺基转移酶（SULT1E1）；

• 糖尿病患者该通路持续激活，可能导致雌激素代谢紊乱；

• AR Ser⁸¹⁵磷酸化与前列腺癌/肝癌的关联提示核受体磷酸化网络的广泛病理意义。

未来展望

CAR研究已从最初的药物代谢拓展至代谢疾病和癌症领域，其与多种核受体的磷酸化交叉调控为开发靶向疗法提供了新思路，尤其是针对糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢紊乱疾病。