靶向肿瘤微环境的H-MnO2@IR825纳米颗粒：缓解缺氧并协同增强光热-光动力-化学动力学三模态治疗前列腺癌

本研究针对肿瘤微环境(TME)缺氧、酸性及高H2O2特征导致的治疗抵抗问题，开发了负载光敏剂IR825的中空介孔二氧化锰(H-MnO2)纳米系统。该体系通过催化H2O2产氧改善缺氧，协同光热(PTT)、光动力(PDT)和化学动力学治疗(CDT)，在细胞和动物层面均证实显著抑制前列腺癌生长，为肿瘤联合治疗提供了新策略。

　　

肿瘤治疗领域长期面临微环境缺氧导致的治疗抵抗难题。肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，形成pH 6.5-7.0的酸性环境，同时消耗大量氧气造成严重缺氧，这不仅促进肿瘤转移，还使传统放疗、化疗和光动力治疗(PDT)效果大打折扣。更棘手的是，缺氧微环境会激活缺氧诱导因子(HIF)，进一步加剧肿瘤恶性进展。如何破解这个"缺氧困局"，成为提高肿瘤治疗效果的关键科学问题。

山东大学附属山东省第三医院的研究团队独辟蹊径，利用过渡金属锰的独特性质，设计出能主动响应肿瘤微环境的智能纳米武器。锰元素在自然界广泛存在，其氧化物MnO₂具有类过氧化氢酶活性，能在肿瘤酸性环境下将H₂O₂分解为氧气和水。研究人员创新性地构建了中空介孔结构的H-MnO₂纳米颗粒，并装载近红外光敏剂IR825，形成多功能纳米平台H-MnO₂@IR825。这种设计巧妙整合了三种治疗模式：通过催化内源性H₂O₂产氧缓解缺氧，增强PDT效果；利用IR825的光热转换性能实现PTT；同时Mn²⁺通过类芬顿反应产生羟基自由基(·OH)实现CDT。相关研究成果发表在《Results in Chemistry》上。

研究团队采用模板法合成中空介孔H-MnO₂纳米颗粒，通过物理吸附负载IR825；运用透射电镜(TEM)、X射线光电子能谱(XPS)等技术表征材料特性；建立PC3前列腺癌细胞模型和裸鼠移植瘤模型；采用溶解氧测定仪、荧光探针等方法检测产氧能力和活性氧(ROS)生成；通过Calcein AM/PI双染和HE染色评估治疗效果。

【3.1 纳米颗粒表征】

TEM显示H-MnO₂@IR825呈均匀球形，粒径约100nm。XPS证实Mn元素以+4价态存在，EDS显示Mn含量达33.06%。Zeta电位-32.6mV表明良好稳定性，水合粒径110nm与TEM结果一致。

【3.2 产氧性能】

溶解氧检测显示，在1000μM H₂O₂条件下，H-MnO₂@IR825在240分钟内持续产氧，证实其有效缓解缺氧的能力。

【3.3 光热性能】

在2W/cm² 825nm激光照射下，H-MnO₂@IR825溶液15分钟内升温至55°C，显著高于单纯H-MnO₂或IR825组。

【3.4 化学动力学特性】

TMB显色实验证明，在pH 4.0时·OH产生量最高，说明酸性环境更利于Mn⁴⁺还原为Mn²⁺触发类芬顿反应。

【3.5 光动力特性】

SOSG荧光探针检测显示，1000μM H₂O₂组单线态氧(¹O₂)产量是空白组的4.2倍，证实产氧显著增强PDT效应。

【3.7 细胞摄取】

FITC标记显示PC3细胞对纳米颗粒的摄取呈时间依赖性，12小时后胞内荧光强度达峰值。

【3.8 体外抗肿瘤】

Calcein AM/PI双染显示，H-MnO₂@IR825联合激光组细胞死亡率达78%，显著高于单治疗组(P<0.01)。

【3.10 体内疗效】

裸鼠实验显示，联合治疗组肿瘤体积抑制率达81%，HE染色显示广泛坏死灶，而对照组肿瘤增长3.2倍。

【3.13 生物安全性】

主要脏器HE染色未见病理损伤，动物体重无显著变化，证实纳米材料良好生物相容性。

该研究创新性地将肿瘤微环境调控与多模态治疗相结合，H-MnO₂@IR825纳米系统展现出三大突破性优势：首先，利用肿瘤特有H₂O₂和酸性环境实现"自我供给"式产氧，破解PDT缺氧限制；其次，通过Mn价态变化实现CDT与PTT/PDT的时空协同，产生ROS"三重奏"效应；最后，中空介孔结构实现79.93%的高载药率，pH响应释放增强肿瘤靶向性。值得注意的是，这种治疗策略具有广谱潜力，通过调整光敏剂类型可拓展至其他实体瘤治疗。研究为开发下一代智能纳米药物提供了重要范式，其"以肿瘤之矛攻肿瘤之盾"的设计理念，为克服微环境介导的治疗抵抗开辟了新途径。