试剂调控一锅法构建结构多样的吲哚并吡啶喹唑啉酮类化合物及其区域选择性研究

研究人员针对吲哚并吡啶喹唑啉酮类化合物的高效合成难题，开发了酸/碱协同催化的[4+2]环化新策略。通过2-吲哚基喹唑啉酮与炔丙醇的一锅法反应，实现C-炔丙基化/N-环化的连续过程，并发现试剂调控可选择性构建N1–C2或C2–N3两种骨架，为7,8-取代脱氢吴茱萸碱及其异构体提供了创新合成路径。

　　

在有机合成领域，吲哚并吡啶喹唑啉酮类化合物因其独特的生物活性和结构复杂性备受关注。这类结构广泛存在于天然生物碱（如吴茱萸碱衍生物）中，具有抗炎、抗肿瘤等潜在药理活性。然而，传统合成方法通常面临步骤繁琐、区域选择性控制困难等挑战，特别是如何高效构建结构多样的骨架异构体成为亟待解决的科学问题。

针对这一难题，印度化学技术研究所（CSIR-Indian Institute of Chemical Technology）的Chada Raji Reddy团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表创新研究。该工作开发了基于试剂调控的一锅法策略，通过2-吲哚基喹唑啉酮与炔丙醇的级联反应，成功实现了结构多样的吲哚并吡啶喹唑啉酮的高效合成。研究采用酸/碱协同催化体系，先通过酸催化完成C-炔丙基化（C-propargylation），再经碱促进的氮杂环化（aza-annulation）形成[4+2]环化产物。值得注意的是，通过精确调控反应条件，可选择性构建N1–C2或C2–N3两种关键连接方式的骨架，为7,8-取代脱氢吴茱萸碱（dehydrorutaecarpine）及其独特异构体提供了模块化合成路径。

关键技术方法包括：1）酸/碱协同催化的一锅法连续反应设计；2）核磁共振（NMR）与质谱（MS）联用进行结构确证；3）区域选择性控制实验；4）底物适用范围研究。

【C-炔丙基化反应优化】

通过筛选布朗斯特酸催化剂，发现对甲苯磺酸（PTSA）能高效促进2-吲哚基喹唑啉酮与炔丙醇的C–H键炔丙基化，产物经X射线衍射确认其结构。

【氮杂环化区域控制】

采用碳酸铯（Cs₂CO₃）作为碱时主要生成N1–C2连接产物，而换用叔丁醇钾（t-BuOK）则选择性形成C2–N3连接异构体，通过变温NMR实验揭示了反应选择性机制。

【底物普适性研究】

含不同电子效应取代基的喹唑啉酮和炔丙醇均能良好兼容，最高获得92%收率，成功构建28个结构新颖的化合物，包括7-甲氧基脱氢吴茱萸碱类似物。

该研究通过巧妙的试剂调控策略，突破了吲哚并吡啶喹唑啉酮类化合物区域选择性合成的限制。其重要意义在于：1）首次实现同一反应体系选择性构建两种骨架连接方式；2）为生物活性天然产物及其异构体库的快速构建提供新思路；3）发展的酸/碱协同催化模式为其他杂环合成提供了借鉴。这项工作不仅丰富了杂环化合物的合成方法论，更为基于结构多样性的药物先导化合物发现奠定了化学基础。