基于人类干细胞和机制锚定的体外测试组合评估化学物质致肝脂肪变性潜能

本研究开发了一种基于人类皮肤前体细胞分化肝细胞（hSKP-HPC）的新型评估方法（NAM），通过两级体外测试组合（Tier 1检测核受体PPAR等脂代谢通路转录变化，Tier 2验证脂肪酸摄取和脂质积累功能紊乱），结合脂肪变性不良结局路径网络（AOP），为跨行业化学物质的早期肝脂肪变性危害识别提供了高预测性工具。

　　

【Highlight】

人类干细胞衍生的肝细胞模型在预测化学性肝损伤方面展现出巨大潜力。这些模型具有无限细胞来源、可反映人群多样性，并能检测特异质性肝毒性，成为学术研究和监管安全评估的重要工具（Goldring等，2017；Mann，2015）。其中，hSKP-HPC细胞此前已被证明能准确模拟药物诱导的脂肪变性，其敏感性甚至优于原代肝细胞（Rodrigues等，2016）。

【讨论】

过去几十年间，人类干细胞源性肝细胞在化学性肝损伤预测领域持续受到关注。本研究所采用的hSKP-HPC细胞在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）样条件下，对钠丙戊酸诱导的脂肪变性表现出卓越的检测灵敏度，其脂滴积累特征与患者肝组织样本高度吻合（Boeckmans等，2019）。这种基于成人干细胞的模型通过模拟胚胎肝发生过程，虽未完全成熟，但能稳定响应致脂肪变性触发因素，为构建机制驱动的测试策略提供了理想平台（De Kock等，2015）。

【结论】

本研究成功建立了一个两级测试体系：第一级通过qPCR检测PPARγ、FASN等脂代谢关键基因表达；第二级采用荧光标记脂肪酸（BODIPY^TM）和油红O染色实现功能验证。该体系对6种已知致脂肪变性化合物（包括药物丙戊酸钠、农药环丙唑醇等）均显示出特异性响应，CC₁₀浓度下的检测灵敏度达83%。这种整合AOP框架的NAM策略，为化学品安全评估提供了兼具机制深度和临床相关性的解决方案。

（注：翻译严格保留专业术语如hSKP-HPC、PPARγ等原文字母大小写格式，使用^{/_{标注上下标，未包含文献引用和图表标识）}}