单纯疱疹病毒1型ICP34.5蛋白在维持人类和小鼠神经元潜伏感染中的关键作用机制

这篇研究揭示了HSV-1（单纯疱疹病毒1型）的ICP34.5蛋白通过调控干扰素（IFN）通路和自噬（autophagy）过程，在人类iPSC（诱导多能干细胞）来源神经元和小鼠原代神经元中差异性地维持病毒潜伏感染。研究发现ICP34.5通过Beclin 1相互作用域（BBD）和蛋白磷酸酶1-α（PP1α）招募机制，双向调节宿主翻译关闭和STING-TBK1-IRF3/7免疫通路，为开发靶向潜伏期治疗的抗病毒策略提供了新视角。

　　

亮点

本研究首次在人类iPSC来源的感觉神经元（iNeurons）中发现：HSV-1的ICP34.5蛋白竟能抑制自发再激活，成为维持潜伏状态的关键守门人！更酷的是，这种调控需要它同时具备两大绝技——维持宿主翻译系统的运行，以及与自噬调控蛋白Beclin 1的亲密互动。而在小鼠神经元中，ICP34.5则化身"再激活加速器"，通过干扰IRF3/7依赖的干扰素响应来促进病毒觉醒。这些发现揭示了病毒在跨物种感染中演化出的精妙适应策略。

讨论

尽管HSV-1已与人类共处5000余年，但至今仍缺乏能彻底阻断其"潜伏-再激活"循环的疗法。传统小鼠模型虽贡献巨大，但其免疫系统与人类存在关键差异——比如小鼠神经元中IRF3/7通路对ICP34.5的敏感性就与人类截然不同。我们的iNeuron模型首次捕捉到ICP34.5在人类神经中的"双面人格"：既是潜伏期的忠诚卫士，又是再激活时的关键推手。特别有趣的是，自噬抑制剂实验显示，人类神经元中Beclin 1-ICP34.5的相互作用像精准的分子开关，而小鼠神经元则更依赖PKR-eIF2_α磷酸化级联反应。这些发现为开发物种特异性的抗病毒策略提供了路线图。

结论

通过人类iPSC来源的感觉神经元模型，我们解开了ICP34.5蛋白在HSV-1潜伏维持中的多面体功能：在人类神经元中，它像尽职的潜伏期管家，通过Beclin 1依赖的途径维稳；而在小鼠神经元中，它又变身再激活的开关，主要对抗IRF3/7主导的干扰素防御。这种物种特异性调控机制提示，未来抗HSV药物可能需要"量体裁衣"——针对人类神经特有的病毒-宿主互作网络进行精准打击。