细胞外囊泡介导的信号传递：自然属性与微环境调控的生物学意义

这篇权威综述系统阐述了细胞外囊泡（EVs）在生命系统中的三大功能模式：分泌细胞自身调控（如毒素清除）、微环境重塑（如细胞外基质修饰）和受体细胞调控（如信号转导）。文章创新性提出EVs功能取决于"先天属性"（生物发生途径和固有分子组成）与"后天培养"（环境因素和受体细胞特性）的动态交互，特别聚焦EVs在宿主-病原体互作、跨物种通讯和肿瘤微环境中的关键作用，为理解细胞间通讯提供了全新范式。

　　

细胞外囊泡（EVs）的生物学全景

1. 引言：细胞外囊泡的诞生

   所有生命系统均能产生具有脂质双分子层的EVs，其生物发生途径呈现惊人的多样性。哺乳动物主要通过多泡内体（MVE）途径产生外泌体（exosomes）和质膜出芽途径产生微囊泡（microvesicles），而植物则通过特殊的囊泡阳性细胞器（EXPOs）释放EVs。革兰氏阴性菌通过外膜出芽形成外膜囊泡（OMVs），革兰氏阳性菌则在肽聚糖细胞壁降解区域产生EVs。值得注意的是，EVs的生物发生受到严格调控：缺氧条件可改变大肠杆菌EVs的蛋白质组，而线虫的纤毛神经元会根据交配环境调整EVs的货物组成。

2. 跨生命系统的功能模式

   2.1 分泌细胞自身调控功能

   EVs作为细胞的"分子垃圾桶"具有进化保守性。细菌通过EVs排出内毒素和错误折叠蛋白来缓解膜应激，古菌Sulfolobus acidocaldarius则利用EVs清除受损的表面层（S-layer）。在哺乳动物中，网织红细胞通过EVs排出转铁蛋白受体完成成熟，神经元则依赖EVs清除tau蛋白等神经毒性物质。最新研究发现，T细胞通过选择性排出含有截短CCA序列的tRNAs来维持细胞内翻译系统的稳态。

2.2 微环境重塑功能

EVs可充当"环境工程师"重构细胞外基质（ECM）。肿瘤源性EVs携带基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM形成转移通道，而迁移体（migrasomes）则通过细胞因子梯度引导细胞迁移。在微生物界，白色念珠菌EVs通过构建生物膜基质增强耐药性，而细菌EVs则作为"分子诱饵"中和噬菌体和抗生素。疫情期间的研究揭示，携带ACE2的EVs能竞争性抑制SARS-CoV-2感染，展现了EVs在抗病毒治疗中的潜力。

2.3 受体细胞调控功能

2.3.1 营养与细胞器补给

EVs可提供"分子燃料"和"备用零件"。肠道菌群EVs携带水解酶分解食物大分子，而肿瘤EVs则传递P-糖蛋白赋予耐药性。突破性研究发现，EVs能转运功能性线粒体拯救呼吸缺陷细胞，疟原虫感染的红细胞则通过EVs递送20S蛋白酶体修饰宿主细胞骨架。

2.3.2 膜表面信号传导

EVs的膜蛋白组成创造了独特的信号平台。肿瘤细胞表面PD-L1⁺EVs通过PD-1通路系统性抑制T细胞，其免疫抑制效果显著强于可溶性PD-L1。植物免疫受体SOBIR1/BAK1能直接识别细菌EVs激活免疫应答，而金黄色葡萄球菌EVs的内化可触发TLR7/9介导的I型干扰素反应。

2.3.3 胞内信号传递

病原体EVs是天然的"特洛伊木马"。淋病奈瑟菌EVs携带PorB蛋白靶向线粒体诱导凋亡，而大肠杆菌热不稳定肠毒素通过EVs精准递送至高尔基体激活腺苷酸环化酶通路。在发育生物学中，果蝇Hedgehog蛋白通过EVs实现长距离形态发生素传递，解决了该领域多年的运输机制谜题。

1. 核酸：EVs的信息密码

   3.1 RNA的跨界调控

   EVs介导的RNA干扰构成宿主-病原体"分子军备竞赛"。卵菌病原体的小RNAs（sRNAs）通过EVs沉默植物防御基因，而植物细胞则反击性地递送mRNAs破坏真菌线粒体。在哺乳动物中，脂肪细胞源性EVs的miRNAs可远程调控胰岛素敏感性，而病毒编码的miRNAs（如EBV-miR-BART）则通过EVs实现免疫逃逸。

3.2 核酸的未知领域

非编码RNA在EVs中扮演多重角色。Y RNAs在寄生虫EVs中表现免疫抑制功能，而RN7SL1则作为损伤相关分子模式（DAMP）激活RIG-1通路促进肿瘤生长。细菌DNA通过EVs激活TLR9通路，疟原虫则利用EVs传递基因组DNA加速配子体分化。引人注目的是，EVs介导的水平基因转移可能推动抗生素耐药性和肿瘤进化的传播。

1. EV摄取的病毒样特性

   EVs与病毒共享"感染策略"。整合素（如α_vβ₅）决定EVs的器官趋向性，而磷脂酰丝氨酸暴露则模仿凋亡小体促进巨噬细胞摄取。超分辨显微技术揭示EVs在质膜"热点区域"富集，通过表面粘附分子（如ICAM-1）实现"膜冲浪"行为。最新证据表明，IFITM家族蛋白可能限制EVs的内体逃逸效率，这解释了为何工程化VSV-G融合蛋白能显著提升EVs的递送效率。

2. 受体细胞与微环境的关键作用

   5.1 功能整合的细胞基础

   受体细胞的活化状态决定EVs命运。T细胞活化促进EV摄取，而mTOR信号通路是miRNAs进入RNA诱导沉默复合体（RISC）的必要条件。在神经元中，EVs货物更易在突触部位释放，而核膜内陷可能提供另一条胞质进入途径。这些发现解释了为何体外实验中EVs的功能传递效率存在巨大差异。

5.2 体内示踪的技术突破

斑马鱼胚胎模型首次实现EVs的活体追踪，发现卵黄合胞体层EVs主要被巨噬细胞清除。Cre-loxP报告系统证实，肠道细菌EVs能跨越上皮屏障作用于神经元，而肿瘤EVs可在远端器官形成"转移前微环境"。植物研究则通过四跨膜蛋白标记发现EVs在真菌感染部位的定向聚集。

1. 展望与挑战

   EV研究的核心矛盾在于其功能的高度情境依赖性。单个细胞可释放功能各异的EV亚群，而环境因素（如血流剪切力）显著影响EVs的生物分布。未来需开发单EV分析技术破解"黑箱"问题，并建立跨物种研究范式揭示EVs在生态互作中的进化意义。在医学应用方面，理解EVs的天然靶向机制将为药物递送系统设计提供革命性思路。