单细胞基因组学揭示Waldeyer环免疫图谱：从发育动态到黏膜免疫教育新视角

这篇综述系统阐述了单细胞基因组技术如何推动Waldeyer环（包括腭扁桃体、腺样体等）免疫图谱的构建，揭示了这一上呼吸道淋巴组织在黏膜免疫教育中的核心作用。文章详述了三级标题所示的三大研究阶段：通过多组学技术绘制免疫细胞图谱（scRNA-seq/scATAC-seq），解析生命早期免疫印迹（B细胞/Tfh细胞动态），以及探讨疾病机制（复发性扁桃体炎/中耳炎/自身免疫）。特别强调了该结构通过生发中心反应（GC）产生IgA+浆细胞的关键功能，为鼻疫苗开发和黏膜免疫治疗提供新思路。

　　

Waldeyer环的解剖与功能特征

作为上呼吸道消化道的免疫哨兵，Waldeyer环由腭扁桃体、腺样体、舌扁桃体和咽鼓管扁桃体组成。这些部分包裹的淋巴组织通过表面隐窝直接接触抗原，其非完全包膜结构和缺乏传入淋巴管的特性，使其成为独特的黏膜相关淋巴组织（MALT）。组织学显示B细胞富集的淋巴滤泡与T细胞富集的滤泡间区形成精密空间结构，其中生发中心（GC）的暗区进行体细胞高频突变（SHM），亮区则完成亲和力成熟。

单细胞技术驱动的免疫图谱构建

最新研究通过整合单细胞转录组（scRNA-seq）、表观组（scATAC-seq）和空间转录组技术，已鉴定出121种细胞状态。Massoni-Badosa团队开发的SLOcatoR工具包实现了跨组织注释转移。关键发现包括：

1. B细胞成熟轨迹中发现的pre-GC过渡态，可能在进入GC反应前完成类别转换重组（CSR）

2. PI16⁺网状细胞通过CXCL/THBS通路调控淋巴细胞活化

3. 巨噬细胞亚群（CD36^hi/CD36^lo）在抗原暴露后出现时空特异性分布

生命早期的免疫教育窗口

胚胎发育研究表明，Waldeyer环各结构分别起源于不同的咽弓：腭扁桃体来自第二咽囊，腺样体源自第三咽囊。动物模型揭示淋巴组织形成依赖CXCR5/CCR7趋化因子轴，但人类特有的发育特征仍需探索。出生后的关键发现包括：

• 早期起源B细胞在肠道持续存在并响应共生菌群

• 恒河猴模型显示CD36^hi巨噬细胞仅在抗原刺激后出现

• 新冠肺炎康复者扁桃体中存在组织驻留型IgA⁺浆细胞克隆

黏膜-系统免疫联动机制

鼻接种疫苗可诱导肺CXCR3⁺ B细胞组织驻留，优于肌注疫苗的全身免疫。但老年个体的黏膜免疫衰退现象提示年龄相关机制。值得注意的是：

• 血清抗体难以穿透血-嗅觉屏障

• 腺样体来源的记忆T细胞可迁移至中耳黏膜

• TLR7信号过度激活可能打破B细胞耐受导致狼疮

疾病机制的再认识

复发性扁桃体炎患者存在GC-Tfh细胞减少和抗SpeA抗体缺陷，全基因组关联研究（GWAS）发现与克罗恩病共享风险位点。中耳积液（OME）患儿腺样体CD69⁺淋巴细胞活化受损，而自身免疫风险变异在扁桃体B细胞中显著富集。新兴的扁桃体类器官模型已成功模拟GC反应，为疫苗测试提供人源化平台。

未来展望需整合发育生物学与多组学数据，特别是探索羊水中内源性逆转录病毒对免疫教育的调控，以及如何利用鼻疫苗策略突破血-黏膜屏障。这些发现将重塑我们对黏膜免疫防御和疾病干预的理解。