逆转录病毒从胞膜到胞核的"通勤"机制：HIV-1如何劫持细胞骨架完成核转运

这篇综述系统阐述了逆转录病毒（特别是HIV-1）如何利用宿主细胞骨架系统完成从胞膜融合到核转运的复杂过程。文章详细解析了病毒通过调节肌动蛋白（actin）动力学穿越皮质层，借助微管（microtubule）网络进行双向运输，并重点揭示了Bicaudal D2（BicD2）作为HIV-1核心与动力蛋白（dynein）适配器的关键作用。最新证据显示HIV-1可能以近乎完整的衣壳（CA）结构通过核孔复合体（NPC），为抗病毒靶点开发提供了新思路。

　　

逆转录病毒的胞内之旅：从膜融合到核入侵

THE MAMMALIAN CYTOSKELETON

真核细胞的细胞骨架由微丝（actin filaments）、微管（microtubules）和中间纤维构成精密的三维网络。微丝作为最丰富的组分，通过肌动蛋白二聚体形成双螺旋结构，在细胞皮层（cortical actin）和胞质中动态重组。微管则由α/β-微管蛋白异源二聚体组装成13条原纤维构成的空心管状结构，其正极端的快速生长/收缩特性为胞内运输提供方向性轨道。驱动蛋白（kinesins）和动力蛋白（dynein）作为分子马达，分别介导朝向微管正极的顺向运输和趋向负极的逆向运输。值得注意的是，动力蛋白复合体（1.6 MDa）包含重链（DHC）、中间链（ICs）和三类轻链（DYNLT/DYNLL/DYNLRB），其运输效率受动力蛋白激活复合体（dynactin）、NudE/Lis1等辅助因子调控。

ACTIN AND HIV-1

HIV-1通过gp120/gp41糖蛋白与CD4⁺细胞表面受体结合后，触发Gα_q信号级联反应，激活WAVE/ARP2/3复合物促进肌动蛋白聚合，同时LIMK1磷酸化cofilin维持皮层肌动网架稳定。这种动态重塑形成融合所需的膜微环境。核心体进入胞质后，cofilin去磷酸化引发肌动蛋白解聚，在皮层形成"孔道"样结构。短距离运输依赖肌球蛋白沿微丝运动，而向微管系统的转移则需+末端追踪蛋白（+TIPs）介导的骨架交联。有趣的是，在某些细胞中HIV-1可通过Rab7⁺内体途径近核定位，暗示肌动蛋白可能参与内化过程。

MICROTUBULES AND HIV-1

活体成像显示HIV-1核心体在微管上呈现双向运动但整体趋向负极的特性。病毒基质蛋白（MA）通过招募Kif4引导末端结合蛋白EB1定位，协同CLIP170、CLASP2等+TIPs稳定微管结构。其中CLIP170直接结合衣壳蛋白（CA）的MHR结构域，模拟EB1功能。最新研究发现Bicaudal D2（BicD2）作为关键适配器，其N端与动力蛋白结合，C端识别病毒核心体，形成"病毒-适配器-马达"三元复合物。基因敲除实验证实BicD2缺失不仅阻断核周聚集，还会激活干扰素刺激基因（ISGs）表达。而FEZ1介导的驱动蛋白Kif5B运输则参与核心体解离（uncoating）调控，形成精确的"解离-运输"平衡机制。

HIV-1 NUCLEAR ENTRY

关于HIV-1入核机制存在三种假说：①胞质完全解离模型认为仅病毒DNA-整合酶（IN）复合物通过核孔；②部分解离模型主张衣壳在核孔处完全解体；③完整核心入核模型则获得冷冻电镜支持，显示CA六聚体可与核孔蛋白Nup153晶格特异性结合。体外重建实验揭示病毒依次结合核孔外周Nup358、中央通道Nup62，并依赖转运蛋白TNPO3克服核孔屏障。入核后，CA通过CPSF6形成液液相分离（LLPS） condensates，募集LEDGF等因子引导整合。值得注意的是，近期荧光标记技术证实病毒RNA在核内完成逆转录，挑战了传统"胞质逆转录"认知。

OTHER RETROVIRUSES AND MICROTUBULE-ASSOCIATED MOTOR PROTEINS

不同逆转录病毒演化出特异的马达蛋白招募策略：原型泡沫病毒（PFV）和牛免疫缺陷病毒（BIV）分别通过Gag/CA直接结合动力蛋白轻链DYNLL；鼠白血病病毒（MLV）则依赖DYNLRB2实现核定向运输。这些发现提示尽管逆转录病毒共享微管运输通路，但具体分子机制存在显著差异，可能反映不同病毒对宿主细胞的适应策略。

CONCLUSIONS

逆转录病毒精巧地劫持细胞骨架完成其"胞内旅程"：从肌动网架重塑突破皮质屏障，到微管双向运输的"拔河"模型，直至核孔穿越的亲和梯度理论。特别是HIV-1通过CA蛋白模拟+TIPs、BicD2介导的"隐形运输"等机制，展现了对宿主运输系统的深刻改造。这些发现不仅为抗病毒药物开发（如靶向CA-TIPs相互作用）提供新靶点，其揭示的LLPS调控机制更为真核细胞核运输研究开辟了新视角。未来研究需进一步解析不同逆转录病毒的入核差异，以及相分离在病毒基因组整合中的精确调控作用。