病毒操控宿主染色质动态的分子机制：从核内复制到表观遗传劫持

这篇综述系统阐述了核内复制DNA病毒（如疱疹病毒和腺病毒）如何通过劫持宿主染色质动态（chromatin dynamics）和核结构（nuclear architecture）促进感染。文章聚焦病毒对染色质组织（如拓扑关联域TADs）、组蛋白修饰（如H3K27me3/H3K9me3）和核亚结构（核仁、核纤层）的操控机制，揭示了CTCF、cohesin复合体等宿主因子在病毒潜伏（latency）与裂解（lytic）周期中的双重作用，为抗病毒靶点开发提供新视角。

　　

1. 核内染色质组织的病毒劫持

核内复制DNA病毒通过重塑宿主染色质三维结构实现基因操控。染色质基本单元核小体由147bp DNA缠绕组蛋白八聚体构成，其修饰（如H3K27me3甲基化、H3K9Ac乙酰化）形成"组蛋白密码"调控基因表达。病毒利用染色质捕获技术（Hi-C）揭示宿主基因组被划分为拓扑关联域（TADs），而CTCF蛋白与cohesin复合体通过稳定染色质环（chromatin looping）调控病毒基因转录。例如单纯疱疹病毒（HSV）裂解期招募CTCF至病毒复制中心（VRCs），通过增强子-启动子互作激活转录；而巨细胞病毒（CMV）则利用CTCF结合MIEP启动子区抑制即刻早期基因（IE genes）的过早表达。

2. 疱疹病毒的核内入侵策略

2.1 染色质屏障突破

HSV-1基因组入核后触发外周染色质边缘化，新异染色质（heterochromatin）通过macroH2A1和H3K27me3在核周边沉积形成物理通道，子代衣壳（capsids）以5倍慢速穿越染色质稀疏区抵达核膜。病毒核出口复合体（NEC）含UL31/UL34蛋白，通过磷酸化核纤层蛋白B1（lamin B1）破坏核膜完整性。

2.2 潜伏期的表观控制

潜伏相关转录本（LAT）区域存在7个CTCF结合位点，删除特定位点可改变H3K27me3分布。多梳抑制复合体2（PRC2）催化亚基EZH2的抑制剂能通过激活干扰素刺激基因（ISGs）抑制病毒再激活，为潜伏治疗提供新靶点。

3. 巨细胞病毒的核结构重塑

CMV感染诱导细胞核形成特征性"肾形"结构，H3K9me2/3标记的异染色质极化朝向病毒诱导组装区（vIAC）。即刻早期蛋白IE1直接结合H2A-H2B酸性区，破坏宿主染色质高级结构。晚期病毒蛋白UL31通过错定位核仁蛋白nucleolin和UBF，促进病毒DNA合成。

4. 腺病毒的染色质工程

4.1 早期蛋白的全局重编程

E1A蛋白劫持组蛋白乙酰转移酶p300/CBP，导致宿主基因组H3K18ac全局降低，诱导类S期状态。核心蛋白VII作为"组蛋白样分子"与HMGB1、SET蛋白互作，延迟DNA损伤反应（DDR）并抑制干扰素应答。

4.2 核仁资源掠夺

核磷蛋白NPM1被衣壳蛋白V/VII招募至病毒复制中心，发挥组蛋白伴侣功能协助病毒DNA染色质化。晚期病毒积累中心（LVAC）形成类晶体阵列，核纤层破坏后通过膜破裂释放子代病毒。

5. 技术革新与治疗前景

超分辨显微技术揭示乙型肝炎病毒（HBV）偏好结合宿主H3K4me3富集区，而乳头瘤病毒（HPV）病毒粒子内组蛋白携带激活标记。这些发现提示靶向病毒-染色质互作（如CTCF抑制剂、EZH2拮抗剂）可能成为广谱抗病毒策略。当前挑战在于解析病毒如何平衡CTCF的绝缘与激活功能，以及核仁相分离（phase separation）在感染中的精确作用。