综述：脑转移瘤免疫治疗生物标志物：肿瘤微环境动态的深入解析

这篇综述系统阐述了脑转移瘤(BM)免疫治疗中细胞因子和生长因子的关键作用，重点探讨了肿瘤微环境(TME)动态调控机制。文章整合了基因组学(NGS)、单细胞测序(scRNA-seq)、空间转录组学和液体活检等前沿技术，揭示了VEGF、IL-6、TGF-β等生物标志物在预测免疫检查点抑制剂(ICI)疗效中的价值，为优化精准免疫治疗策略提供了新视角。

　　

1 引言

脑转移瘤(BM)作为成人最常见的颅内恶性肿瘤，其治疗面临血脑屏障穿透性和免疫抑制微环境双重挑战。尽管免疫治疗为BM患者带来新希望，但TME中细胞因子和生长因子的复杂调控网络严重制约了疗效。VEGF、IL-6等关键分子通过促进血管生成和招募调节性T细胞(Tregs)构建免疫豁免微环境，而干扰素-γ(IFN-γ)等效应分子则可能增强PD-L1表达。多组学技术的融合为解析这些分子机制提供了全新工具。

2 BM生物标志物现状

2.1 基因组标志物

EGFR、ALK和BRAF突变在肺癌、乳腺癌来源的BM中高频出现。NGS技术揭示VEGF受体突变与血管异常增生密切相关，而IL-6基因多态性影响炎症反应强度。

2.2 蛋白质组标志物

质谱(MS)分析发现基质金属蛋白酶(MMPs)和ICAM-1等蛋白在BM侵袭前沿特异性高表达。磷酸化流式细胞术显示TGF-β受体磷酸化水平与免疫治疗耐药显著相关。

2.3 免疫标志物

空间转录组绘制出CXCL12⁺免疫豁免区，该区域富集IL-10⁺肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。单细胞测序证实CD8⁺T细胞中IFN-γ信号通路激活者预后更佳。

3 新兴免疫治疗标志物

3.1 NGS与scRNA-seq整合

单细胞分辨率下发现TGF-β⁺Tregs与CTLs的空间排斥现象。基于68Ga标记的IL-6PET显像可动态监测TME炎症状态。

3.2 液体活检技术

脑脊液中ctDNA检出率较血浆高30%，外泌体携带的miR-21-5p与VEGF通路激活呈正相关。微流控芯片实现同时检测12种细胞因子浓度。

4 免疫治疗反应预测

4.1 分子预测

TMB>10mut/Mb的BM患者对PD-1抑制剂客观缓解率(ORR)达42%。TGF-β信号通路激活者更易发生超进展。

4.2 影像预测

¹⁸F-FDG PET代谢体积减少≥30%者无进展生存期(PFS)延长2.3倍。动态对比增强MRI参数K_trans可早期预测免疫相关不良反应。

5 技术进展

纳米孔测序实现脑脊液cfDNA实时检测，飞行时间质谱(TOF-MS)灵敏度达fg级。器官芯片模型成功模拟BM中IL-6/VEGF串扰效应。

6 挑战与展望

细胞因子半衰期短（如TNF-α仅20分钟）导致检测标准化困难。AI算法整合多组学数据可将预测准确率提升至89%。需要建立跨学科联盟推动生物标志物临床转化。

7 结论

BM免疫治疗正进入生物标志物驱动的精准时代。通过多维度解析细胞因子网络，结合创新检测技术，有望突破当前治疗瓶颈。未来需重点开发血脑屏障穿透性细胞因子拮抗剂，并建立动态监测体系。