综述：外泌体在肝细胞癌中的多维解析：从发生机制到临床应用

这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）在肝细胞癌（HCC）中的多重作用机制，包括介导肿瘤耐药性（如P-gp、CYP450）、构建转移前微环境（PMN）及重塑免疫抑制微环境（如PD-L1/PD-1通路）。文章还探讨了工程化外泌体作为靶向载体的临床潜力，为HCC的精准诊疗提供了新思路。

1 引言

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，其进展与肿瘤微环境（TME）的复杂动态密切相关。外泌体作为TME中细胞间通讯的关键媒介，通过携带蛋白质、非编码RNA（如miR-1290、circRNA-SORE）等分子，参与HCC的多步骤发展，包括耐药性传递、转移前微环境形成及免疫逃逸。

2 外泌体促进癌前肝病进展

在病毒性肝炎中，外泌体直接促进病毒复制（如HAV、HCV），并通过miR-222激活肝星状细胞（HSC）加速纤维化。酒精性肝病（ALD）中，乙醇诱导的exosomal miR-155通过调控自噬加剧炎症。非酒精性脂肪肝（NAFLD）则因外泌体介导的胰岛素抵抗（IR）和脂毒性促进肝纤维化。

3 外泌体介导的多药耐药机制

耐药性形成涉及三方面：

• 药物外排蛋白：如P-糖蛋白（P-gp）通过外泌体或隧道纳米管在细胞间转移。

• 代谢酶：细胞色素P450（CYP450）通过外泌体递送加速化疗药物失活。

• 非编码RNA网络：如circDCAF8和circUPF2通过调控SLC7A11和铁死亡抵抗索拉非尼。

4 外泌体构建转移前微环境

缺氧条件下，HCC细胞分泌的exosomal miR-1290诱导M2型巨噬细胞极化，促进CD8⁺ T细胞凋亡。代谢重编程中，外泌体携带的miR-122限制非肿瘤细胞葡萄糖摄取，而lncMMPA激活糖酵解通路。血管生成则由exosomal GP73和miR-3174通过VEGFA和ROCK2通路驱动。

5 外泌体塑造免疫抑制微环境

• 免疫检查点：外泌体PD-L1通过内体-外泌体网络调控T细胞耗竭。

• 髓系细胞：外泌体诱导MDSC扩增（IL-6/STAT3通路）和N2型中性粒细胞极化（miR-142-3p/TGF-β1轴）。

• 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌的exosomal miR-92a-3p通过Wnt/β-catenin通路促进HCC干细胞特性。

6 外泌体的临床转化前景

外泌体miR-122和miR-21可作为HCC诊断标志物。工程化外泌体通过表面修饰（如EGFR抗体）实现靶向给药，而植物源性外泌体（如桑叶MLNPs）因低成本和高安全性成为替代载体。

7 挑战与展望

当前外泌体研究面临分离技术标准化（如超离心vs微流控）、产量限制及体内机制不明等瓶颈。未来需结合单外泌体分析技术（MASEV）和跨学科策略，推动其从基础研究向临床转化。