综述：NAT10介导的乙酰化修饰在正常发育与疾病中的研究进展

这篇综述系统总结了NAT10介导的ac4C（N4-乙酰胞苷）RNA修饰在细胞分裂、分化、衰老及肿瘤中的多重作用，揭示了其通过调控mRNA稳定性、翻译效率和蛋白质乙酰化参与癌症进展（如EMT、p53通路、免疫逃逸）的分子机制，为靶向RNA表观遗传（epitranscriptome）治疗提供新思路。

　　

NAT10介导的乙酰化：从分子机制到疾病调控

结构与细胞定位

NAT10是唯一已知的ac4C“书写酶”（writer），定位于11号染色体，含GNAT乙酰转移酶、tRNA结合和RNA解旋酶结构域。在癌细胞中，NAT10通过核定位信号（NLS）异常移位至胞质，与α-微管蛋白或整合素互作，促进肝癌转移。

ac4C检测技术的挑战

acRIP-seq和RedaC:T是主流检测方法，但后者因技术偏差引发争议。未来需结合CRISPR编辑与机器学习模型（如PACES）提高分辨率。

ac4C的RNA调控网络

• tRNA：NAT10通过THUMPD1辅助催化tRNA^Leu/Ser的ac4C修饰，维持翻译准确性。

• rRNA：乙酰化18S rRNA的1842位点，保障核糖体成熟。

• mRNA：ac4C富集于ORF区5′端，延长mRNA半衰期并竞争性抑制Kozak序列翻译起始。

生理功能：从发育到衰老

• 有丝分裂：NAT10乙酰化Eg5驱动纺锤体组装，缺失导致染色体错配和G2/M期阻滞。

• 减数分裂：KIFC1-KIF15轴依赖NAT10维持微管乙酰化，确保卵母细胞极性排出。

• 成骨分化：通过ac4C修饰Gremlin 1和RUNX2 mRNA，促进间充质干细胞向成骨细胞分化。

• 衰老：HGPS（早衰症）中NAT10过度乙酰化微管蛋白，阻断TNPO1核转运，Remodelin抑制剂可逆转表型。

疾病中的双重角色

• 炎症：脓毒症中NAT10抑制ULK1-mRNA降解，阻遏NLRP3炎症小体激活。

• 病毒：EV71病毒5′UTR的ac4C修饰招募PCBP2，增强IRES介导的翻译效率。

• 癌症：

• mRNA稳定：BCL-XL、AXL等癌基因因ac4C修饰逃逸降解。

• EMT：结肠癌中KIF23-Wnt/β-catenin通路激活依赖NAT10。

• 铁死亡：FSP1 mRNA乙酰化抑制脂质过氧化，保护肿瘤细胞。

• 代谢：胃癌SEPT9-HIF-1α正反馈环强化糖酵解。

• 免疫：肝癌ac4C评分模型预测PD-1抑制剂响应。

治疗潜力与未解之谜

NAT10小分子抑制剂（如Remodelin）与化疗/靶向药联用可逆转耐药性。未来需探索：肠道菌群是否调控ac4C、如何精准靶向NAT10亚细胞定位、是否存在ac4C“擦除酶”（eraser）等。

结语

NAT10-ac4C轴如同细胞内的“乙酰化开关”，其多维调控网络为理解疾病机制和开发RNA表观药物提供了全新视角。