综述：结直肠癌中的代谢重编程与免疫衰老：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了结直肠癌（CRC）中代谢重编程（如Warburg效应、谷氨酰胺代谢）与免疫衰老（如CD8+ T细胞耗竭、Treg扩增）的互作机制，揭示了二者通过乳酸/kynurenine-SASP轴形成恶性循环，并提出靶向代谢-免疫轴（如IDO1抑制剂、senolytics）的联合治疗策略，为CRC精准治疗提供新视角。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤，每年新增病例约192.6万例，死亡90.4万例。老年患者占比显著，伴随人口老龄化，免疫衰老（如胸腺退化、慢性炎症）与代谢异常（如糖酵解增强）共同驱动CRC进展。研究表明，CRC细胞通过劫持葡萄糖/谷氨酰胺代谢重构肿瘤微环境（TME），而衰老的CD8⁺ T细胞因PD-1⁺/TIM-3⁺表达丧失杀伤功能，形成免疫逃逸的恶性循环。

2 代谢重编程的机制与作用

2.1 有氧糖酵解（Warburg效应）

CRC细胞高表达GLUT1/HK2/LDHA，即便在富氧条件下仍优先糖酵解产乳酸。METTL3通过m6A修饰稳定HK2 mRNA，促进CRC增殖——这一机制与患者不良预后显著相关。

2.2 氨基酸代谢重编程

谷氨酰胺缺乏会激活EMT促进转移。CRC细胞通过SLC1A5/GLS摄取谷氨酰胺生成α-KG，维持TCA循环；色氨酸-犬尿氨酸通路（IDO1/TDO-AhR）产生的kynurenine诱导Treg扩增，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。

2.3 肿瘤细胞与微环境的代谢偶联

癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过“反向Warburg效应”为CRC提供乳酸；肠道菌群代谢物丁酸盐通过抑制HDACs诱导肿瘤细胞凋亡，而次级胆汁酸则激活NF-κB促炎通路。

3 免疫衰老的特征与作用

3.1 T细胞谱系功能衰退

胸腺退化导致初始T细胞减少，外周TCR多样性下降。老年CRC患者肿瘤浸润CD8⁺ T细胞高表达衰老标志物CD57/KLRG1，而PD-1⁺ Treg通过分泌IL-10进一步抑制免疫应答。

3.2 先天免疫衰退与炎症衰老

70岁以上患者NK细胞的穿孔素/颗粒酶B表达锐减，树突细胞CD80/CD86共刺激信号减弱。伴随IL-6/TNF-α等SASP因子累积，STAT3/NF-κB通路持续激活，加速CRC免疫逃逸。

4 代谢与免疫衰老的互作

4.1 代谢重编程驱动免疫衰老

CRC细胞通过MCT4外排乳酸，酸化TME抑制CD8⁺ T细胞IFN-γ分泌；IDO1介导的色氨酸耗竭通过AhR上调PD-1，诱导T细胞线粒体功能障碍——这种“代谢性免疫衰老”是联合治疗的突破点。

4.2 免疫衰老反馈增强代谢

衰老细胞分泌的IL-6/IL-8通过STAT3上调GLUT1/FASN，而外泌体携带的PKM2可核转位激活糖酵解基因。临床前模型显示，清除senescent细胞能使PD-1抑制剂疗效提升3倍。

5 靶向代谢-免疫轴的疗法

5.1 代谢靶向治疗

2-DG抑制糖酵解降低TME乳酸；CB-839阻断谷氨酰胺酶逆转T细胞耗竭；TVB-2640通过诱导PUFA堆积触发铁死亡，目前均已进入II期临床试验。

5.2 逆转免疫衰老

Senolytics如Navitoclax清除BCL-2依赖的衰老细胞，但需警惕血小板减少副作用；Senomorphics如雷帕霉素抑制SASP，可延缓T细胞衰老。IL-7/IL-15联合CAR-T能部分恢复老年患者T细胞活性。

5.3 联合治疗前景

“2-DG+PD-1抗体+模拟禁食”方案在CT26小鼠模型中实现肿瘤完全消退；而CB-839与nivolumab联用正开展实体瘤I期试验。未来需结合单细胞测序进行患者分层，开发个性化组合策略。

6 结论与展望

破解CRC代谢-免疫衰老的恶性循环需多管齐下：靶向乳酸转运体MCT4、阻断IDO1-AhR通路、联合senolytics清除衰老细胞等。老年患者治疗需平衡疗效与副作用，如谷氨酰胺抑制剂对营养不良者的风险。空间多组学技术将助力精准识别干预靶点，最终改善CRC患者生存预后。