综述：解密胰腺导管腺癌微环境中肿瘤起始细胞的机制与治疗机遇

这篇综述系统阐述了胰腺导管腺癌（PDAC）中肿瘤起始细胞（TICs/CSCs）的分子特征、微环境（TME）互作及治疗策略。文章重点解析了CSCs通过表面标志物（CD44+/CD133+）、干细胞通路（Wnt/β-catenin、Notch）和代谢重编程（ALDH1A1介导的ROS解毒）维持干性，并与CAFs、TAMs等形成免疫抑制性生态位。针对CSC-TME网络的联合疗法（如CAR-T/靶向CD47）被提出作为突破PDAC治疗瓶颈的新方向。

　　

胰腺导管腺癌中的肿瘤起始细胞特征

胰腺导管腺癌（PDAC）的恶性进展与一小群具有干细胞特性的肿瘤起始细胞（TICs/CSCs）密切相关。这类细胞通过表面标志物CD44、CD133、EpCAM和ALDH1A1被鉴定，并依赖Wnt/β-catenin、Notch和Hedgehog等发育信号通路维持自我更新能力。代谢灵活性是其另一大特征——缺氧条件下，CSCs可切换糖酵解与氧化磷酸化模式，同时激活ALDH1A1等抗氧化酶以抵抗化疗药物（如吉西他滨）的攻击。

微环境构筑的“保护伞”

PDAC的间质以高度纤维化和免疫抑制著称。CSCs深嵌于由癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的致密细胞外基质（ECM）中，并通过TGF-β信号诱导上皮-间质转化（EMT）促进转移。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌IL-6等细胞因子进一步强化CSCs干性，而低氧环境则稳定HIF-1α，驱动血管新生和化疗抵抗。这种“三位一体”的生态位使CSCs能逃避免疫监视并抵抗常规治疗。

靶向干预的新曙光

突破性策略聚焦于同时瓦解CSCs及其庇护微环境：

• 免疫疗法：CD133/CAR-T细胞与抗CD47抗体联用，可增强巨噬细胞对CSCs的吞噬；

• 表观调控：EZH2抑制剂通过沉默干细胞基因迫使CSCs分化；

• 基质调节：FAK抑制剂联合hyaluronidase能改善药物穿透纤维化屏障；

• 代谢干预：靶向MCT1转运体可逆转微环境酸化，恢复T细胞功能。

这些多管齐下的方案在临床试验中已显示延长无进展生存期的潜力，为PDAC这一“癌王”的精准治疗提供了新范式。