综述：细胞因子在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的复杂作用：叙述性综述

这篇综述系统阐述了细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原NAFLD）发生发展中的双重作用，揭示了其通过调控肝脏炎症、胰岛素抵抗（IR）和纤维化通路（如NLRP3/IL-1β、CCL2-CCR2轴）参与疾病进展的分子机制，并探讨了细胞因子作为无创生物标志物和治疗靶点（如抗TNF-α药物、IL-22疗法）的转化潜力。

　　

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，其病理特征从单纯肝脂肪变性逐步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化甚至肝细胞癌（HCC）。近年研究揭示，慢性低度肝脏炎症是MASLD进展的核心驱动力，而细胞因子作为炎症介质在此过程中扮演关键角色。

炎症的作用机制

肝脏炎症的启动涉及多器官交互：脂肪组织功能障碍导致脂联素降低和瘦素升高，肠道菌群紊乱促使病原相关分子模式（PAMPs）通过门静脉迁移至肝脏。肝脏内，代谢应激首先激活Disse间隙的驻留免疫细胞（如γδ T细胞、树突状细胞），进而招募髓系细胞（如M1型单核细胞）和适应性免疫细胞（Th17细胞），形成三级防御网络。这一动态过程由TNF-α、IL-1β等细胞因子级联放大，最终导致不可逆的肝损伤。

关键细胞因子的双重角色

TNF超家族：TNF-α通过激活NF-κB和JNK通路，初期保护肝细胞免受脂毒性，但长期作用加剧IR和纤维化。动物模型中，TNF受体1（TNFR1）敲除小鼠的肝脂肪变性显著改善。临床数据显示，MASLD患者血清TNF-α水平与疾病严重度正相关（OR=1.08-1.16）。

白细胞介素：

• 促炎因子：IL-1β通过NLRP3炎症小体驱动肝星状细胞（HSCs）活化，Meta分析显示其与MASH风险显著相关（p<0.05）。IL-17A通过抑制SCD-1减轻脂肪变性，但促进纤维化，PsA患者使用IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗）后肝纤维化指数（FIB-4）下降。

• 保护性因子：IL-22通过STAT3/SOCS3通路诱导HSCs衰老，基因敲除实验显示雌性小鼠更易发生纤维化，提示性别差异。IL-10通过调节Kupffer细胞极化维持免疫平衡，但肥胖患者中其水平随炎症加重而降低。

趋化因子：CCL2-CCR2轴招募单核细胞浸润肝脏，CENTAUR试验证实CCR2/CCR5双重拮抗剂（塞尼克里韦）可改善纤维化。CXCL8（IL-8）作为中性粒细胞趋化因子，在MASH患者血清中升高30%，其与脂联素、TNF-α组成的“NASH判别评分”诊断灵敏度达90%。

治疗前景与挑战

靶向细胞因子的疗法呈现两极分化：抗TNF-α药物（如英夫利昔单抗）在IBD患者中显示降脂作用，但可能加重纤维化；IL-22类似物在动物模型中逆转代谢异常，但存在促肿瘤风险。未来需开发肝靶向递送系统（如IL-22-抗体融合蛋白）以提高安全性。GDF-15类似物NGM395通过中枢GFRAL受体抑制食欲，II期试验初步显示抗纤维化潜力。

结论

细胞因子网络在MASLD中呈现时空特异性，部分分子（如IL-22、TRAIL）的“双刃剑”特性提示需精准干预。结合多组学技术筛选患者亚群、开发联合疗法（如CCR2抑制剂+FXR激动剂）将是突破当前治疗瓶颈的关键。