结核分枝杆菌卷曲菌毛(MTP)通过调控中心碳代谢增强致病性的机制研究

为解决结核病(TB)诊断和治疗靶点匮乏的问题，研究人员针对结核分枝杆菌(Mtb)表面黏附素卷曲菌毛(MTP)开展了代谢调控机制研究。通过床喹啉(BDQ)抑制氧化磷酸化(OXPHOS)和13C6-代谢流分析，发现MTP通过增强糖酵解、三羧酸循环(TCA)等中心碳代谢(CCM)通路调控病原体能量稳态，为TB生物标志物开发和抗结核药物设计提供了新靶点。

　　

结核病(TB)作为全球最致命的传染病之一，其防控正面临耐药菌株蔓延的严峻挑战。世界卫生组织(WHO)2023年报告显示，TB每年导致超过150万人死亡，而现有诊疗手段在准确性和时效性上存在明显局限。这一困境的核心在于结核分枝杆菌(Mtb)复杂的生存策略——这种病原体不仅能通过表面黏附素入侵宿主细胞，还能动态调整代谢状态以适应恶劣环境。近年来，科学家们逐渐意识到，靶向Mtb与宿主相互作用的初始阶段可能是突破诊疗瓶颈的关键。

在这一背景下，南非夸祖鲁-奈塔尔大学(University of KwaZulu-Natal)的研究团队将目光聚焦于Mtb特有的表面结构——卷曲菌毛(Mycobacterium tuberculosis curli pili, MTP)。这种由mtp基因(Rv3312A)编码的黏附素此前已被证实参与生物膜形成和上皮细胞侵袭，但其代谢调控功能始终是未解之谜。通过整合多组学数据，研究人员首次揭示了MTP作为"代谢开关"的核心作用，相关成果发表在《Metabolomics》期刊。

研究采用三种关键技术：1) 细胞外通量分析系统(XF96)实时监测氧耗率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)；2) ¹³C₆-葡萄糖示踪的代谢流分析；3) 液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)定量代谢物。实验对象包括Mtb野生型(WT)、mtp基因敲除突变体(Δmtp)和回补菌株。

MTP调控能量代谢平衡

通过床喹啉(BDQ)抑制ATP合酶的实验显示，Δmtp菌株基础氧耗率较WT显著升高26%(p≤0.01)，但对BDQ的响应性降低35%(p=0.0058)。

这表明MTP缺失导致病原体更依赖氧化磷酸化(OXPHOS)供能，但能量转化效率受损。

中心碳代谢通路紊乱

代谢流分析揭示Δmtp中多个关键通路异常：

• 糖酵解：果糖-6-磷酸积累量增加2.1倍(p<0.05)，而3-磷酸甘油酸降低40%

• 磷酸戊糖途径(PPP)：6-磷酸葡萄糖酸通量下降，赤藓糖-4-磷酸堆积

• TCA循环：α-酮戊二酸(¹³C标记率下降58%)和苹果酸总量显著减少

  

氨基酸代谢重编程

Δmtp中天冬氨酸碳流量增加但总量减少，提示其加速转化为其他氨基酸。精氨酸(p<0.05)和瓜氨酸(p<0.05)等必需氨基酸含量异常，直接影响菌体生长。

这项研究首次阐明MTP通过双重机制增强Mtb致病性：既作为黏附素介导宿主侵袭，又作为代谢调节器维持能量稳态。特别值得注意的是，MTP缺失导致糖酵解-TCA循环-氧化磷酸化轴功能解偶联，这为解释临床菌株毒力差异提供了新视角。从转化医学角度看，该研究不仅证实MTP是理想的诊断标志物，其调控的代谢节点更为开发"饿死病原体"的新型抗结核药指明了方向。WHO 2024年全球TB报告特别指出，针对代谢脆弱性的药物可能解决现有治疗方案疗程长、副作用大的痛点，而本研究揭示的MTP-CCM调控网络正是这类药物开发的黄金靶标。