外泌体递送METTL14通过调控TRIM16介导的FGF7泛素化驱动缺氧诱导的三阴性乳腺癌增殖、转移及糖酵解

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)在缺氧微环境中的恶性进展机制展开探索。研究人员发现缺氧诱导的外泌体METTL14通过m6A甲基化增强TRIM16 mRNA稳定性，进而促进FGF7蛋白泛素化降解，最终抑制TNBC细胞的增殖、转移和糖酵解过程。该研究揭示了缺氧条件下外泌体介导的表观遗传调控新机制，为TNBC治疗提供了潜在靶点。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，治疗选择有限且预后极差。更令人担忧的是，肿瘤内部普遍存在的缺氧微环境会进一步加剧TNBC的恶性进展，但这一过程的具体分子机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，缺氧条件下肿瘤细胞分泌的外泌体如何参与调控这一过程，以及其中涉及的表观遗传修饰与蛋白翻译后修饰的交叉调控网络，都是当前研究的重点难点问题。

为解决这些关键科学问题，深圳大学第二附属医院甲状腺乳腺外科的研究团队在《Breast Cancer Research》发表了创新性研究成果。他们通过系统的实验验证，首次揭示了缺氧诱导的外泌体METTL14通过m⁶A-TRIM16-FGF7调控轴促进TNBC恶性进展的分子机制，为开发针对TNBC缺氧微环境的靶向治疗策略提供了重要理论依据。

研究人员运用了多种关键技术方法：通过临床样本分析验证FGF7在TNBC中的表达特征；采用缺氧培养系统模拟肿瘤微环境；利用基因沉默和过表达技术进行功能验证；通过CoIP和泛素化实验证实蛋白相互作用；结合MeRIP和RIP分析m⁶A修饰机制；建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证；并通过外泌体分离鉴定技术研究细胞间通讯。

研究结果部分的重要发现包括：

【FGF7在TNBC中的表达特征】临床样本分析显示FGF7在TNBC组织和细胞系中高表达，且缺氧条件下表达进一步升高。生存分析表明高表达FGF7的TNBC患者预后更差，并与肿瘤分期和淋巴结转移正相关。

【FGF7调控TNBC恶性表型】功能实验证实，FGF7敲除可显著抑制缺氧诱导的TNBC细胞增殖（MTT和EdU实验）、转移（Transwell和伤口愈合实验）和糖酵解（葡萄糖消耗、乳酸产生和ATP水平检测）。

【TRIM16介导FGF7泛素化降解】STRING数据库预测和CoIP实验验证了TRIM16与FGF7的相互作用。过表达TRIM16能促进FGF7蛋白的泛素化降解，但不影响其mRNA水平。挽救实验证明TRIM16通过调控FGF7影响TNBC细胞的恶性行为。

【METTL14调控TRIM16的m⁶A修饰】生物信息学预测和MeRIP-qPCR证实TRIM16 mRNA存在m⁶A修饰位点。METTL14敲除可降低TRIM16的m⁶A修饰水平，并通过YTHDF1依赖的方式影响其mRNA稳定性。双荧光素酶报告实验进一步验证了METTL14对TRIM16的特异性调控。

【外泌体介导METTL14的细胞间传递】研究发现缺氧促进METTL14在外泌体中的富集，这些外泌体可被受体细胞内化，传递促肿瘤信号。动物实验证实，敲除外泌体METTL14可抑制肿瘤生长和肺转移，这一效应可被FGF7过表达部分逆转。

这项研究的结论部分强调，缺氧诱导的外泌体METTL14通过增强TRIM16 mRNA的m⁶A修饰稳定性，促进FGF7蛋白的泛素化降解，从而驱动TNBC细胞在缺氧条件下的增殖、转移和糖酵解重编程。这一发现不仅揭示了缺氧微环境中外泌体介导的表观遗传-蛋白修饰交叉调控网络，更重要的是提出了靶向METTL14/TRIM16/FGF7轴的治疗策略，为改善TNBC患者的临床预后提供了新的干预思路。特别值得注意的是，该研究首次将外泌体递送、m⁶A甲基化和泛素化降解这三个关键生物学过程有机联系起来，为理解肿瘤微环境调控的复杂机制提供了全新视角。