靶向Seipin调控斑马鱼肝脏脂质代谢的新机制：磷脂酰胆碱合成与Plin2降解的协同作用

这篇研究揭示了Seipin通过其第二跨膜域与脂滴蛋白Plin2相互作用，促进Plin2泛素化降解；同时与磷脂酰胆碱(PC)合成限速酶CCTα/CHPT形成三元复合物，提升细胞PC水平，双重调控机制显著缓解高脂饮食诱导的斑马鱼肝脏脂肪变性（NAFLD）。研究为代谢性疾病治疗提供了新靶点，并为水产养殖中高脂饲料应用带来启示。

　　

肝脏脂质代谢与Seipin的调控枢纽作用

肝脏通过脂肪酸(FA)摄取、甘油三酯(TG)合成与脂滴(LD)动态平衡调控脂质代谢。异常LD积累与非酒精性脂肪肝(NAFLD)密切相关，而内质网跨膜蛋白Seipin被证实是调控LD形成的关键因子。临床研究发现，BSCL2基因突变导致的Seipin缺失会引起全身性脂肪营养不良伴肝脏异常脂质沉积，但具体机制尚未阐明。

高脂环境抑制Seipin表达

斑马鱼实验显示，高脂饮食(HFD)组肝脏TG含量较对照组(CD)增加近2倍，伴随血清ALT升高和炎症因子(il-1β、tnfα等) mRNA水平上调。体外实验中，800 μM油酸(OA)处理斑马鱼肝细胞(ZFL)同样导致TG积累，且Seipin mRNA和蛋白表达显著下调，提示高脂环境负反馈抑制Seipin表达。

Seipin过表达的双重保护效应

通过体内外模型证实，Seipin过表达可降低HFD诱导的肝脏TG沉积，并显著促进斑马鱼体重增长。机制研究发现：1）Seipin通过第二跨膜域与Plin2直接结合，促进Plin2泛素化降解，蛋白酶体抑制剂MG132能阻断该效应；2）Seipin与PC合成通路限速酶CCTα及下游酶CHPT形成三元复合物，提升细胞PC含量。外源添加大豆卵磷脂(含PC)可模拟Seipin过表达效果，显著减少OA诱导的LD聚集。

PC-Plin2的级联调控网络

提升的PC水平通过物理化学特性改变LD表面张力，抑制Plin2与LD结合，同时增强Seipin-Plin2相互作用。值得注意的是，CCTα展现非经典功能：作为转录因子直接结合Plin2启动子(-2500至-1800 bp区域)抑制其转录，而PC则通过上调Seipin表达形成正反馈循环。当使用CCTα抑制剂米尔倍霉素处理时，Seipin的降脂效应被完全抵消，证实PC合成通路的关键地位。

结构域功能的精准解析

Seipin蛋白功能域实验揭示：第二跨膜域是结合Plin2的必要区域，ER腔环突变体(ΔL)因丧失PA代谢调控能力而部分失效，C端缺失则完全破坏PC合成促进作用。特别发现Seipin过表达存在剂量效应——2 μg/(g b.w)剂量可改善脂代谢，但超高剂量反而导致TG异常堆积。

跨物种保守性与治疗潜力

该机制在小鼠模型中同样得到验证：Seipin与CCTα/CHPT的互作具有进化保守性。研究不仅为NAFLD治疗提供Seipin靶向新策略，更为水产养殖中高脂饲料引发的肝脂沉积问题提出解决方案——通过调控Seipin-PC-Plin2轴，可实现减脂与促生长的双重效益。未来需进一步探索Seipin与钙信号、线粒体功能的交叉调控网络。