低表达VEGFR2通过下调Klotho/FGF23抑制GH/IGF-1/PI3K/AKT通路诱导大鼠宫内生长受限的机制研究

这篇研究首次揭示了VEGFR2-Klotho-FGF23轴通过调控生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路影响胎儿发育的分子机制。通过建立低蛋白饮食诱导的宫内生长受限（IUGR）大鼠模型，结合qRT-PCR、Western blot和生物信息学分析，证实VEGFR2低表达导致Klotho/FGF23下调，进而抑制PI3K/AKT信号通路活性，为IUGR的诊疗提供了新靶点。

　　

1 引言

宫内生长受限（IUGR）是导致围产期并发症的重要妊娠疾病，其核心机制与胎盘功能异常相关。近年研究发现，抗衰老蛋白Klotho与成纤维细胞生长因子23（FGF23）构成的生物轴不仅参与矿物质代谢，还与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）存在潜在交互。本研究首次整合这三类分子，探索其在IUGR中的协同作用机制。

2 材料与方法

采用低蛋白饮食（8%粗蛋白）构建IUGR孕鼠模型，对照组给予标准饲料（19.5%粗蛋白）。通过剖宫产获取胎鼠及胎盘组织，检测体重、顶臀长等生长指标。采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）和蛋白质印迹法检测胎盘Klotho、FGF23、VEGFR2的mRNA和蛋白表达。通过STRING数据库分析蛋白互作网络，并利用R语言进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。

3 结果

3.1 表型特征

IUGR组胎鼠体重（5.22±0.38 g vs 6.57±0.30 g）和顶臀长（46.43±1.46 mm vs 52.37±0.52 mm）显著低于对照组，且胎盘组织中Klotho、FGF23、VEGFR2的mRNA和蛋白表达均显著下调。

3.2 通路分析

生物信息学显示：

• Klotho主要富集于轴突发育、cGMP/PKG和PI3K/AKT通路

• FGF23调控营养应答、Rap1和MAPK信号

• VEGFR2主导血管损伤修复，三者在PI3K/AKT通路上存在显著共富集

3.3 机制预测

蛋白互作网络证实VEGFR2与Klotho存在强正相关（r=0.82）。研究提出级联调控模型：VEGFR2低表达→Klotho/FGF23下调→GH/IGF-1轴活性抑制→PI3K/AKT信号失活→胎儿生长受限。

4 讨论

Klotho作为FGF23的必需共受体，其与VEGFR2的协同作用可能通过以下途径影响发育：

1）调控胎盘血管生成（VEGFR2介导）

2）激活PI3K/AKT促增殖通路（GH/IGF-1依赖）

3）维持氧化应激平衡（Klotho抗氧化特性）

临床研究显示，子痫前期孕妇胎盘Klotho表达降低与胎儿体重显著相关，与本发现一致。

5 结论与局限

本研究首次阐明VEGFR2-Klotho-FGF23-GH/IGF-1-PI3K/AKT轴在IUGR中的调控作用，但需进一步通过基因敲除/过表达实验验证分子互作，并探索临床转化潜力。