综述：从概念到临床：视黄酸受体α拮抗剂YCT-529——一种口服非激素男性避孕药

这篇综述系统介绍了新型非激素男性避孕药YCT-529的研发历程，该药物作为选择性视黄酸受体α（RARα）拮抗剂，通过阻断精子发生关键通路，在小鼠和非人灵长类动物（NHP）中实现可逆性避孕效果（99%有效性），目前已完成I期临床试验（NCT06094283）并进入Ib/IIa期研究（NCT06542237），有望填补男性避孕领域空白。

　　

视黄酸信号通路在精子发生中的核心作用

维生素A缺乏研究最早揭示其对生殖细胞分化的必要性。其活性代谢物全反式视黄酸（ATRA）与视黄酸受体（RAR）结合后，通过招募共激活因子启动精子分化相关基因转录。RARα亚型敲除小鼠表现出与维生素A缺乏相似的精子发生停滞，证实RARα是精子发生的关键调控靶点。

YCT-529的突破性设计

基于BMS系列化合物的结构优化，研究团队开发出具有吡咯连接臂和苯甲酸尾部的选择性RARα拮抗剂YCT-529。该化合物在细胞实验中显示6.8 nM的RARα抑制活性（IC₅₀），对其他亚型无抑制（>3750 nM），且无激动效应。其良好的药代动力学特性（血浆半衰期6.1小时）和血睾屏障穿透能力为其体内功效奠定基础。

动物模型验证

小鼠实验中，20 mg/kg/天的剂量方案使14/15个体实现避孕效果，12周后完全恢复生育力。非人灵长类研究显示，2.5-7.5 mg/kg/天剂量可使精子计数降至200×10⁶/射精以下，73-148天恢复期后睾丸组织学恢复正常，且未影响睾酮水平或肝肾功能。

临床转化进展

YCT-529已完成首个人体I期安全性试验（NCT06094283），目前Ib/IIa期研究（NCT06542237）正在评估其重复给药效果。该药物有望成为首个靶向RARα通路的口服男性避孕药，其非激素特性避免了传统激素疗法的内分泌紊乱风险。

未来展望

研究团队正在开发第二代RAR抑制剂，进一步优化药效与安全性。该突破为男性避孕提供了全新选择，有望改变目前避孕责任主要由女性承担的社会现状。