清醒5×FAD小鼠星形血管解耦联与星形胶质细胞钙信号减弱的关联机制研究

这篇研究首次在清醒活动的5×FAD小鼠模型中，通过双光子显微镜同步观测星形胶质细胞钙信号（GCaMP8f）与血管反应性，揭示了年龄、性别和基因型对星形胶质细胞网络功能连接及血管耦合的影响。研究发现老年雌性5×FAD小鼠的星形胶质细胞钙瞬变（Ca2+）幅度降低，功能连接性减弱，并伴随显著的星形血管解耦联（astrovascular decoupling），为阿尔茨海默病（AD）的血管功能障碍机制提供了新视角。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）伴随认知衰退和步态失调，目前治疗手段有限。既往研究多聚焦神经元和星形胶质细胞钙（Ca²⁺）信号异常，但多在麻醉或离体条件下进行。星形胶质细胞通过终足包裹脑血管，其Ca²⁺波动被认为调控血管反应性（vasoreactivity），而这一机制在AD模型中的动态变化尚不明确。

2 方法

研究采用IR-floxed 5×FAD小鼠（模拟AD病理），通过双光子显微镜在清醒状态下同步记录S1区星形胶质细胞GCaMP8f信号与血管直径变化。分析包括：

• 步态分析：量化步长、步频等参数。

• 钙瞬变：ΔF/F和小波变换（CWT）提取事件动力学。

• 网络特性：功能连接性、同步性及与血管反应的关联。

3 结果

3.1 步态失调

老年5×FAD小鼠步长缩短，步频增加，且雌性更显著，与临床AD步态障碍一致。

3.2 淀粉样斑块积累

8-10月龄5×FAD小鼠S1区β淀粉样（Aβ）沉积显著增加，星形胶质细胞标志物GFAP表达升高，证实模型有效性。

3.3 钙信号异常

雌性小鼠的Ca²⁺瞬变幅度和曲线下面积（AUC）低于雄性，且老年5×FAD组功能连接性（CC>0.8）降低40%。

3.4 血管解耦联

尽管血管形态无显著改变，但星形胶质细胞-血管相关性在5×FAD组减弱，老年雌性小鼠的耦合系数降幅达35%-40%。

4 讨论

研究挑战了“星形胶质细胞Ca²⁺过度激活驱动血管失调”的传统观点，提出钙信号减弱可能导致功能连接丢失，进而引发血管解耦联。性别差异提示雌激素或神经递质（如去甲肾上腺素NE）可能参与调控。未来需探究特定通路（如NO、PGE2）的干预潜力。

创新点：首次在自由活动AD模型中揭示星形胶质细胞网络失同步与血管功能障碍的关联，为AD的早期生物标志物和性别特异性治疗提供依据。

（注：全文数据均基于57只小鼠的2974个星形胶质细胞和2050个血管区域分析，统计学显著性通过三因素ANOVA验证。）