基于多组学的棕榈酰化驱动预后模型揭示骨肉瘤肿瘤免疫表型

本研究针对骨肉瘤(OS)预后评估和免疫治疗响应预测的临床难题，通过整合转录组学和单细胞测序数据，首次构建了由ZDHHC3/21/23组成的棕榈酰化相关预后标志物(PPS)。该研究揭示高PPS评分与肿瘤侵袭性、免疫抑制微环境及PD-L1治疗耐药显著相关，为骨肉瘤精准诊疗提供了新型代谢-免疫调控靶点。相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

骨肉瘤作为青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，其治疗困境犹如一场"骨骼里的闪电战"——尽管手术和化疗技术进步显著提高了局部患者的生存率，但转移性患者的5年生存率仍停滞在20%左右。这种残酷的现实背后，是肿瘤细胞狡猾的免疫逃逸能力和异质性微环境构成的"生物屏障"。近年来，蛋白质棕榈酰化(S-palmitoylation)这种将棕榈酸共价修饰到半胱氨酸残基上的翻译后修饰，在肿瘤代谢重编程和免疫调控中展现出惊人的"双面间谍"特性：既能激活AKT等致癌信号通路，又能稳定TIM-3、B7-H4等免疫检查点分子。然而，这种"代谢-免疫"交联机制在骨肉瘤中仍是未解之谜。

南通大学第二附属医院和南通大学附属肿瘤医院的研究团队在《Discover Oncology》发表了一项突破性研究。他们运用多组学整合策略，首次绘制了骨肉瘤棕榈酰化调控图谱，并开发出具有临床转化价值的预后预测系统。研究团队从TARGET和GEO数据库获取88例骨肉瘤样本的转录组数据，结合GSE162454单细胞测序数据集，通过LASSO回归构建了由ZDHHC3、ZDHHC21和ZDHHC23组成的棕榈酰化预后特征(PPS)。该模型在独立验证队列(GSE39058)中展现出优异的预测性能(AUC>0.7)，并通过IMvigor210免疫治疗队列证实了其指导临床决策的潜力。

关键技术方法包括：从TARGET-OS项目获取88例患者转录组数据，GSE39058作为外部验证队列；单细胞数据分析采用GSE162454数据集；通过单变量Cox和LASSO回归筛选预后基因；使用ssGSEA算法评估免疫浸润；通过TISCH2数据库进行单细胞表达验证；在IMvigor210队列评估免疫治疗响应。

研究结果部分呈现了系统的科学发现：

单细胞转录组分析揭示了棕榈酰化基因的细胞定位特征。UMAP聚类将骨肉瘤微环境解构为8个亚群，其中单核/巨噬细胞占比最高(图2A-C)。通过差异表达分析鉴定出14个与恶性细胞相关的棕榈酰化调控基因(图2E)，为后续建模奠定基础。

三基因预后模型的建立与验证展现了临床实用性。LASSO回归筛选出的ZDHHC3/21/23组合(图3B-C)，在训练集和验证集中均显著区分患者生存(图3E,H)。时间依赖性ROC曲线证实模型预测效能持续稳定(图3F,I)，且不受年龄、性别等临床因素干扰(图4A)。

分子机制解析揭示了代谢-免疫串扰。高PPS组富集MAPK、Wnt、Hippo等促癌通路(图5B)，同时表现出免疫细胞浸润减少、免疫检查点分子(PD-1、CTLA-4等)表达下调的"免疫荒漠"特征(图7A,G)。这种独特的"冷肿瘤"表型可能解释其对PD-L1治疗的低响应率(图7I-J)。

临床转化价值通过多维分析得到强化。PPS在<15岁、男性、肢体原发和转移患者中显著升高(图6A-D)，且在不同亚组均保持预测效力(图6E-M)。整合临床参数的列线图(图4C)和RCS模型(图4D)为个体化预后评估提供了实用工具。

该研究的结论部分强调了三个关键突破：首先，PPS是首个基于棕榈酰化代谢的骨肉瘤预后系统，其核心基因ZDHHC3/21/23在单细胞水平证实同时参与肿瘤细胞恶性转化和免疫调控(图8)。其次，高PPS定义的"代谢-免疫"双重抑制亚型，为理解骨肉瘤异质性提供了新视角。最后，研究建立的临床转化工具(风险分层、列线图等)可直接服务于精准医疗。

这些发现不仅填补了骨肉瘤代谢调控研究的空白，更开辟了通过靶向棕榈酰化修饰克服免疫治疗耐药的新思路。正如研究者Xiaomin Ding和Guofeng Bao在讨论中指出，ZDHHC酶家族抑制剂可能成为"代谢检查点"药物，与现有免疫疗法形成协同效应。该研究为改善青少年骨肉瘤这一临床难题提供了原创性解决方案，其多组学整合策略也为其他实体瘤研究提供了方法论参考。