黄芪甲苷IV通过抑制RELM-β减轻PINK1/Parkin介导的线粒体自噬改善缺氧性肺动脉高压

这篇研究揭示了黄芪甲苷IV（AS-IV）通过下调RELM-β表达，抑制PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬（mitophagy），从而改善缺氧性肺动脉高压（HPH）中肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的异常增殖和肺血管重塑（PVR）。研究结合体内外实验，证实AS-IV可降低右心室收缩压（RVSP）、减轻右心室肥厚，为HPH治疗提供了新的靶点和天然药物候选。

　　

背景与目的

缺氧性肺动脉高压（HPH）是一种以不可逆肺血管重塑（PVR）和肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）功能障碍为特征的慢性疾病。黄芪甲苷IV（AS-IV）作为黄芪提取的天然皂苷，在HPH管理中展现出潜力。本研究旨在探索AS-IV通过调控RELM-β/PINK1/Parkin轴改善PVR的机制。

实验方法

研究通过28天缺氧建立HPH小鼠模型，每日给予AS-IV干预。通过血流动力学参数、超声心动图和肺血管病理变化评估AS-IV效果。体外实验采用CCK8、EdU、划痕和Transwell检测细胞增殖与迁移，透射电镜（TEM）和Seahorse XFe24分析线粒体形态与功能。构建^Retnlb?/?基因敲除小鼠，结合慢病毒过表达技术验证RELM-β在HPH中的作用。

关键结果

AS-IV显著降低缺氧小鼠的右心室收缩压（RVSP）和血管壁增厚，抑制PASMCs增殖标志物PCNA和α-SMA表达。电镜显示AS-IV减少缺氧诱导的线粒体自噬小体形成，下调自噬相关蛋白LC3-II/I、Beclin1，上调p62。免疫荧光证实AS-IV抑制PINK1/Parkin通路激活，而RELM-β敲除可模拟AS-IV的保护作用。过表达^RETNLB则逆转AS-IV对线粒体自噬的调控。

机制解析

缺氧通过RELM-β上调激活PINK1/Parkin通路，导致线粒体过度自噬和PASMCs异常增殖。AS-IV通过抑制RELM-β，阻断PINK1/Parkin信号传导，改善线粒体能量代谢（如提升基础呼吸和ATP产量），从而缓解PVR。分子对接提示RELM-β与PINK1存在强结合亲和力（结合能?21.7 kcal·mol^?1）。

临床意义

研究首次阐明AS-IV通过RELM-β/PINK1/Parkin轴调控线粒体稳态，为HPH提供了精准治疗策略。相较于传统血管扩张剂，AS-IV作为天然成分具有低毒性优势，但其长期疗效和人体转化需进一步验证。

创新与局限

创新点在于揭示RELM-β作为HPH新靶点，以及AS-IV的多重调控机制。局限性包括未明确RELM-β与PINK1/Parkin的直接相互作用方式，且临床前数据需在大型动物模型中重复。未来研究可聚焦于AS-IV的递药系统优化和联合用药方案开发。