皮下注射阿巴西普（Abatacept）对新发1型糖尿病的临床与免疫调节作用：机制探索与疗效预测

这篇研究探讨了CTLA4-Ig融合蛋白阿巴西普（Abatacept）通过阻断CD80/CD86依赖的T细胞共刺激通路，延缓新发1型糖尿病（T1D）患者C肽分泌功能衰退的机制。研究采用皮下给药方式，证实其可显著减少循环记忆性CD4+ T细胞及滤泡辅助性T细胞（Tfh），并通过多参数流式细胞术首次揭示基线免疫表型可预测疗效，为个体化免疫治疗提供新依据。

　　

引言

1型糖尿病（T1D）是一种由T细胞介导的胰岛β细胞自身免疫破坏性疾病。尽管胰岛素替代治疗仍是主要手段，但免疫调节药物如阿巴西普（Abatacept）——一种通过阻断CD80/CD86与CD28结合抑制T细胞活化的CTLA4-Ig融合蛋白——展现出延缓疾病进展的潜力。既往静脉制剂研究显示其可部分保留C肽分泌功能，但机制及疗效异质性尚未阐明。本研究首次采用皮下给药方案，结合高维免疫表型分析，探索其作用机制并建立疗效预测模型。

方法

COMBAT研究纳入13例新发T1D患者（诊断后100天内），皮下注射阿巴西普24周，随访至48周。通过混合餐耐量试验（MMTT）评估C肽分泌功能，并采用5组多色流式细胞术（涵盖9-14种免疫标志物）动态监测外周血免疫细胞亚群变化，包括常规T细胞（Tconv）、调节性T细胞（Treg）、CD8⁺ T细胞及活化滤泡辅助性T细胞（aTfh：CXCR5⁺PD1⁺ICOS⁺）。

结果

临床疗效

治疗组48周时C肽/葡萄糖曲线下面积（AUC）未显著下降，而对照组显著降低。个体分析显示疗效异质性：约45%患者（5/11）表现为C肽功能改善。

免疫机制

• 记忆T细胞重编程：治疗24周后，所有T细胞亚群（Tconv/Treg/CD8⁺）均出现初始T细胞（Tn）频率升高及效应记忆T细胞（Tem）减少，且Tconv/Treg中中央记忆T细胞（Tcm）显著降低。

• 滤泡辅助性T细胞抑制：活化Tfh（aTfh）和滤泡调节性T细胞（aTfr）频率同步下降，且与记忆T细胞变化无关，提示Abatacept直接靶向生发中心反应。

• 预测模型：基线时较低的CD69⁺粒细胞、较高的NK细胞及Th2样Treg等11项参数可区分疗效应答者与非应答者，主成分分析（PCA）显示两组显著分离。

结论

皮下阿巴西普通过双重机制发挥作用：重塑T细胞记忆库（增加Tn、减少Tem/Tcm）和选择性抑制aTfh/aTfr通路。研究首次提出整合免疫图谱可预测治疗应答，为T1D精准免疫治疗奠定基础。未来需扩大样本验证这一生物标志物体系，并探索其与长期β细胞功能保护的关系。

（注：全文数据及图表均源自原文，无主观推断；专业术语如CXCR5⁺PD1⁺等严格保留原文格式）