HLA I类分子缺失在NSMP亚型子宫内膜癌中的免疫逃逸机制及预后价值研究

（编辑推荐）本研究通过免疫组化分析208例子宫内膜癌（EC）样本，首次揭示HLA-I表达缺失在无特定分子谱（NSMP）亚型中的独立预后价值。研究发现31%病例存在HLA-I缺失，其与高级别、深肌层浸润、广泛坏死等侵袭特征显著相关，且在NSMP亚型中导致无病生存率显著降低（P<0.001）。该成果为NSMP-EC的精准分层提供了新型免疫标志物。

　　

Abstract

研究团队系统评估了208例分子分型子宫内膜癌（EC）中人类白细胞抗原I类分子（HLA-I）的表达模式。通过全组织切片免疫组化分析，发现HLA-I缺失（31%）与高级别、侵袭性组织学亚型、深肌层浸润、显著淋巴血管间隙浸润（LVSI）及"排斥型"免疫表型显著相关。在NSMP亚型中，HLA-I缺失患者的无病生存率显著恶化（P<0.001），多变量分析证实其与LVSI、淋巴结转移共同构成独立预后因素。

材料与方法

研究采用经伦理委员会批准的连续EC病例队列（n=208），涵盖POLE突变型、错配修复缺陷型（MMRd）、p53异常型（p53abn）和NSMP亚型。HLA-I表达分为完整（>90%肿瘤细胞阳性）、亚克隆缺失（10-90%）和完全缺失（<10%）。免疫微环境通过CD8⁺上皮内肿瘤淋巴细胞（iTILs）密度和PD-L1表达进行空间表型分类。

结果

• 临床病理特征：HLA-I缺失在未分化/去分化癌（54%）和癌肉瘤（75%）中发生率最高，与FIGO III期（P=0.002）、高有丝分裂指数（P<0.001）等侵袭特征显著相关

• 分子亚型差异：POLE突变型（75%）和MMRd型（44%）的HLA-I缺失率显著高于p53abn型（24%）和NSMP型（16%）

• 免疫微环境：HLA-I缺失肿瘤呈现"排斥型"表型特征，表现为PD-L1⁺巨噬细胞富集的间质炎症（P=0.03）

• 预后价值：在NSMP亚型中，HLA-I缺失使复发风险增加24.6倍（95%CI 2.4-257.3），预测模型显示其预后价值随时间递增

讨论

该研究首次阐明HLA-I缺失通过破坏抗原呈递机制，导致NSMP-EC发生免疫逃逸。不同于MMRd型依靠高肿瘤突变负荷触发免疫应答，NSMP型更依赖HLA-I介导的抗原呈递。研究创新性地将空间免疫表型分析与分子分型结合，为NSMP亚型提供了超越传统ER/分级分层的新范式。

结论

HLA-I表达检测可优化NSMP-EC的风险分层，尤其对早期病例的辅助治疗决策具有重要价值。未来研究应探索HLA-I缺失的分子机制及其与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的关联。