综述：探索靶向巨自噬（Macro-Autophagy）的天然化合物在骨质疏松症治疗中的潜力

【编辑推荐】本综述系统探讨天然化合物通过调控自噬（Autophagy）通路改善骨质疏松症（OP）的潜力，聚焦其对成骨细胞分化（osteoblastic differentiation）和破骨细胞吸收（osteoclastic resorption）的双向调节作用，为开发低毒性、个性化OP治疗方案提供新思路。

　　

ABSTRACT

骨质疏松症（Osteoporosis, OP）作为老年人群高发的骨骼疾病，以骨量流失和骨微结构破坏为特征，其发病机制与年龄、遗传及激素水平变化导致的成骨细胞（osteoblast）与破骨细胞（osteoclast）活性失衡密切相关。现有药物治疗存在长期使用副作用等问题，而天然化合物因其结构多样性、低毒性等优势成为研究热点。

自噬（Autophagy）作为细胞稳态的核心调控机制，在OP进程中扮演双重角色：既参与成骨细胞分化与骨形成，又影响破骨细胞介导的骨吸收。本综述揭示，多种天然活性成分（如黄酮类、多酚类）可通过激活或抑制自噬通路，显著增强成骨细胞矿化能力，同时抑制破骨细胞过度活化。例如，槲皮素（quercetin）通过mTOR-ULK1信号轴促进自噬流，提升骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化效率；而姜黄素（curcumin）则通过下调NF-κB通路抑制自噬依赖性破骨细胞生成。

关键科学发现

1. 双向调节机制：天然化合物对自噬的调控具有细胞类型特异性，在成骨细胞中表现为自噬激活（如白藜芦醇上调LC3-II表达），在破骨细胞中则呈现抑制作用（如EGCG阻断自噬体-溶酶体融合）。

2. 多靶点协同：部分化合物通过同时作用于Beclin-1、p62/SQSTM1等自噬关键蛋白，实现骨代谢网络的多节点干预。

3. 临床转化挑战：尽管临床前研究显示显著效果，但天然化合物的生物利用度、剂量效应关系及长期安全性仍需深入验证。

未来展望

该领域研究有望推动基于自噬调控的精准医疗策略，特别是针对绝经后骨质疏松（PMOP）和高龄OP患者。开发靶向骨组织特异性自噬的小分子药物，或将成为突破现有治疗瓶颈的重要方向。