综述：非组蛋白乳酸化修饰：肿瘤代谢重编程与表观调控的中枢机制

这篇综述系统阐述了乳酸从代谢废物到表观调控分子的范式转变，重点揭示了非组蛋白乳酸化（Kla）通过修饰p53、PD-L1等关键蛋白，调控肿瘤发生（Tumorigenesis）、免疫逃逸和化疗耐药的新机制。作者团队创新性提出靶向乳酸代谢酶（LDH/MCTs）和修饰酶（AARS1/SIRT家族）的联合治疗策略，为突破肿瘤代谢-表观-免疫交叉调控的 therapeutic困境 提供了理论依据。

　　

引言

乳酸曾被视为糖酵解（Glycolysis）的终产物，如今其身份已转变为调控肿瘤恶性进展的关键信号分子。在缺氧条件下，肌肉等组织通过糖酵解快速生成ATP的同时产生乳酸；而在肿瘤微环境（TME）中，即便存在充足氧气，癌细胞仍偏好通过"Warburg效应"大量产生乳酸。这些乳酸分子不仅为肿瘤提供生物合成原料，更通过酸化微环境促进侵袭、抑制免疫细胞功能，并诱导血管生成。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是细胞精确调控蛋白功能的重要方式。非组蛋白乳酸化作为一种新型PTM，通过乳酸共价修饰p53、PD-L1等关键蛋白的赖氨酸残基，直接影响肿瘤发生、免疫逃逸和耐药性。与局限于组蛋白H3/H4的修饰不同，非组蛋白乳酸化因其作用靶点的多样性和功能复杂性，成为连接肿瘤代谢与表观调控的核心枢纽。

肿瘤细胞中的乳酸代谢

癌细胞独特的代谢特征表现为：即便在有氧条件下，仍通过糖酵解将85%的丙酮酸经乳酸脱氢酶（LDHA）转化为乳酸，仅5%进入三羧酸循环。这种代谢重编程受MYC、RAS等癌基因驱动，同时伴随HK、PK等糖酵解酶的上调。缺氧条件下，HIF-1α稳定表达并激活GLUT1、LDHA等基因，进一步促进乳酸生成。

乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）穿梭于细胞内外的特性尤为关键：MCT1负责乳酸摄取以维持氧化代谢，而MCT4则外排乳酸导致TME酸化。这种酸性环境通过降解细胞外基质、抑制免疫细胞功能，为肿瘤侵袭转移创造有利条件。

非组蛋白乳酸化的分子机制

乳酸化修饰主要分为三类：

1. 酶促反应：L-乳酸经ACSS2/GTPSCS转化为乳酰辅酶A，随后由p300/CBP等乙酰转移酶催化形成Kla

2. AARS1/2介导：这类氨酰tRNA合成酶直接结合乳酸，形成乳酸-AMP中间体并共价修饰靶蛋白

3. 非酶促反应：乳酸与赖氨酸自发反应形成KD-la

在口腔鳞癌（OSCC）等肿瘤中，乳酸水平与恶性程度呈正相关。铜离子过载可促进METTL16-K229乳酸化，而丝氨酸/甘氨酸限制饮食则通过HIF-1α上调PD-L1的K810-813位点乳酸化。去乳酸化则由HDAC1-3和SIRT2/3等去乙酰化酶意外承担。

乳酸化调控肿瘤的分子网络

肿瘤发生与发展

• 基因表达调控：RCC2-K124la通过招募SERBP1稳定MAD2L1 mRNA，促进乳腺癌增殖；YY1-K183la激活FBXO33转录，驱动胆囊癌转移

• 代谢重编程：NSUN2-K356la通过m⁵C修饰ENO1 mRNA形成正反馈环，加速结直肠癌（CRC）糖酵解

• 信号通路激活：AARS1介导YAP-TEAD1乳酸化增强相互作用，激活Hippo通路促进胃癌增殖

程序性细胞死亡

• 铜死亡（Cuproptosis）：铜离子诱导METTL16-K229la通过m⁶A修饰上调FDX1，引发DLAT脂酰化导致胃癌细胞死亡

• 自噬调控：ULK1磷酸化LDHA增加乳酸产量，后者修饰Vps34-K356/K781增强激酶活性，促进肿瘤自噬

肿瘤耐药性

• DNA修复增强：MRE11-K673la提升DNA结合能力，促进同源重组修复（HR）；XRCC1-K247la异常核转位增强胶质母细胞瘤放疗抗性

• 铁死亡抑制：黑色素瘤中LSD1乳酸化阻止TRIM21介导的降解，与FosL1协同抑制TFRC依赖的铁摄取

免疫调节

• 免疫检查点：PD-L1-K810-813la延缓溶酶体降解，帮助肿瘤逃逸CD8⁺T细胞攻击

• 免疫细胞驯化：MOESIN-K72la增强TGF-β/SMAD3信号，促进Treg细胞免疫抑制功能

治疗策略与展望

靶向乳酸代谢的抑制剂展现临床潜力：

• 代谢干预：OXA抑制LDHA降低乳酸；2-DG阻断HK/PGI糖酵解

• 转运抑制：α-CHC阻断MCT1/4乳酸穿梭

• 修饰调控：A485抑制p300降低UGDH-K6la；AGK2抑制SIRT2增敏化疗

未来研究需聚焦：单细胞技术解析乳酸化时空异质性；开发AARS1/SIRT3特异性调节剂；设计代谢-免疫联合方案（如抗PD-1联合MCT抑制剂）。纳米载体递送乳酸化靶向药物可能突破肿瘤生物屏障，实现精准治疗。

非组蛋白乳酸化研究正从机制探索迈向临床转化，其突破将重塑"代谢-表观-免疫"协同治疗范式，为肿瘤治疗提供全新武器。