黄连素通过调控STAT1/IRF1/GPX4信号通路抑制库普弗细胞铁死亡改善脓毒症肝炎症

来自国内的研究团队针对脓毒症中库普弗细胞铁死亡(ferroptosis)介导的肝损伤难题，通过体内外实验证实天然生物碱黄连素(COP)能特异性结合STAT1蛋白，抑制STAT1/IRF1/GPX4信号轴，显著减轻肝脏炎症和铁死亡。该研究为脓毒症肝损伤提供了新型靶向治疗策略。

　　

这项突破性研究揭示了黄连素(coptisine, COP)在脓毒症肝保护中的分子机制。通过构建经典的盲肠结扎穿孔(CLP)和脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠模型，研究人员发现COP能显著降低血清转氨酶水平，改善肝脏病理损伤。在LPS+干扰素-γ(IFN-γ)联合erastin刺激的库普弗细胞(Kupffer cells)中，COP展现出与铁死亡抑制剂ferrostatin-1(Fer-1)类似的保护作用。

深入机制研究表明，COP通过生物层干涉仪(BLI)和细胞热位移实验(CETSA)证实可直接结合信号转导和转录激活因子1(STAT1)，抑制其磷酸化(p-STAT1)及下游干扰素调节因子1(IRF1)的激活。值得注意的是，过表达STAT1会完全抵消COP的保护效应。临床样本分析显示，脓毒症患者肝脏中p-STAT1和IRF1表达显著上调，而关键的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)水平下降。

该研究首次阐明COP通过靶向STAT1/IRF1/GPX4信号轴调控库普弗细胞铁死亡的新机制，为开发脓毒症相关肝损伤的精准治疗方案提供了重要理论依据。